Un estudio para evaluar posibles interacciones del citocromo P450 y la proteína transportadora con CC-99677

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El sujeto tiene ≥ 18 y ≤ 64 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).

   1. La Parte 1 está abierta SOLO a sujetos masculinos
   2. Tanto los sujetos masculinos como femeninos pueden participar en las Partes 2-3.
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. El sujeto goza de buena salud, según lo determinado por el investigador en base a un examen físico en la selección.

5. Los sujetos femeninos en edad fértil (FCBP) no están permitidos en la Parte 1, pero sí en las Partes 2 y 3, y deben:

   1. Tener dos (2) pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de la primera dosis de IP. Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y antes de ser dada de alta del sitio del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia2 del contacto heterosexual.
   2. Aceptar usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo3 sin interrupción, durante el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante al menos 28 días después de la interrupción de IP. La forma de anticoncepción altamente efectiva elegida por la mujer debe ser efectiva en el momento en que la mujer se inscribe en el estudio (p. ej., la anticoncepción debe iniciarse al menos 28 días antes de la inscripción) y al menos 28 días después de la interrupción de IP.

6. Las mujeres que NO están en edad fértil están permitidas en todas las Partes excepto en la Parte 1, y deben:

   una. Haber sido esterilizada quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral; se requiere la documentación adecuada) al menos 6 meses antes de la selección, o ser posmenopáusica (definida como 24 meses consecutivos sin menstruación antes de la selección, con un nivel de hormona estimulante del folículo [FSH] de > 40 UI/ L en la proyección).

7. Los sujetos masculinos deben:

   1. Para la Parte 1: aceptar usar un condón de látex u otro condón sintético durante el contacto sexual con una mujer embarazada o un FCBP mientras participe en el estudio, durante cualquier interrupción de la dosis y durante al menos -6 meses después de la interrupción del metotrexato (Methotrexate Summary of Product Características [SmPC]; CTFG, 2014). Además, cualquier pareja FCBP no embarazada de un sujeto masculino debe usar un método anticonceptivo confiable, sin interrupción, durante el estudio (incluida cualquier interrupción de la dosis) y durante al menos 6 meses después de la interrupción del metotrexato (Methotrexate SmPC). Se recomienda que las parejas FCBP no embarazadas de sujetos masculinos en la Parte 1 utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos aprobados como un método confiable. Los ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos aprobados incluyen la anticoncepción hormonal combinada; anticoncepción hormonal oral con progestágeno solo; dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormonas intrauterino; oclusión tubárica bilateral; pareja masculina vasectomizada (CTFG, 2014).
   2. Para las Partes 2 y 3: Aceptar usar un condón de látex u otro condón sintético durante el contacto sexual con una mujer embarazada o un FCBP mientras participa en el estudio, durante cualquier interrupción de la dosis y durante al menos 28 días después de la interrupción de IP, incluso si él se ha sometido a una vasectomía exitosa. Además, cualquier pareja FCBP no embarazada de un sujeto masculino debe usar un método anticonceptivo eficaz aprobado, sin interrupción, durante el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante al menos 28 días después de la interrupción de IP (CTFG, 2014). Los ejemplos de métodos anticonceptivos efectivos aprobados para parejas FCBP no embarazadas incluyen la anticoncepción hormonal oral de progestágeno solo; condón masculino o femenino con o sin espermicida; o capuchón, diafragma o esponja con espermicida.
8. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 30 kg/m2 en la selección.
9. El sujeto tiene resultados de pruebas de seguridad de laboratorio clínico que están dentro de los límites normales o que el investigador considera que no son clínicamente significativos. Además, ALT, AST y la bilirrubina total deben ser ≤ el límite superior de lo normal en la selección y en el Día -1. El recuento de plaquetas, el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y el recuento absoluto de linfocitos (ALC) deben ser ≥ el límite inferior normal en la selección y en el Día -1.
10. El sujeto está afebril, con presión arterial sistólica (PA) en posición supina ≥ 90 y ≤ 140 mmHg, presión arterial diastólica en posición supina ≥ 50 y ≤ 90 mmHg y frecuencia del pulso ≥ 40 y ≤ 110 lpm en la selección.

11. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable. Además:

    1. Si es mujer, el sujeto tiene un valor QTcF ≤ 450 ms en la selección.
    2. Si es hombre, el sujeto tiene un valor QTcF ≤ 430 ms en la selección.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. El sujeto tiene alguna afección médica significativa (incluidas, entre otras, enfermedades neurológicas, gastrointestinales, renales, hepáticas, cardiovasculares, psicológicas, pulmonares, metabólicas, endocrinas, hematológicas, alérgicas, alergias a medicamentos u otros trastornos importantes), anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto participara en el estudio.
2. El sujeto tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. Los sujetos femeninos tienen prohibido participar en la Parte 1. Los sujetos femeninos pueden participar en las Partes 2-3.
5. El sujeto está embarazada o amamantando.
6. El sujeto estuvo expuesto a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis, o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
7. El sujeto ha usado cualquier medicamento sistémico o tópico recetado (incluidos, entre otros, analgésicos, anestésicos, etc.) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis, o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo). Se pueden aplicar excepciones caso por caso si se considera que no interfieren con los objetivos del estudio según lo acordado por el Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador.
8. El sujeto ha usado cualquier medicamento sistémico o tópico no recetado (incluidos suplementos de vitaminas/minerales y medicamentos a base de hierbas) dentro de los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis. Se pueden aplicar excepciones caso por caso si se considera que no interfieren con los objetivos del estudio según lo acordado por el Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador.
9. El sujeto ha utilizado inductores y/o inhibidores del citocromo P450 (CYP) 3A (incluida la hierba de San Juan) en los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis. Se debe utilizar la "Tabla de interacción de fármacos del citocromo P450" de la Universidad de Indiana (2016) para determinar los inductores y/o inhibidores de CYP3A (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Se debe consultar al Monitor Médico del Patrocinador oa la persona designada en caso de duda.
10. El sujeto tiene cualquier condición quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco, por ejemplo, procedimiento bariátrico. La apendicectomía y la colecistectomía son aceptables. Otras cirugías previas pueden ser aceptables con la concurrencia del Monitor Médico del Patrocinador.
11. El sujeto donó sangre o suero dentro de las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis a un banco de sangre o centro de donación de sangre.
12. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas (como se define en la versión actual de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD V11.0)) dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis, o una prueba de detección de drogas positiva que refleja el consumo de drogas ilícitas.
13. El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol (como lo define el rastreador de alcohol del NHS https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) dentro de los 2 años antes de la administración de la primera dosis, o prueba de detección de alcohol positiva.

14. Se sabe que el sujeto tiene antecedentes de hepatitis B y/o hepatitis C, o tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.

    una. Nota: Los sujetos que recibieron la vacuna contra la hepatitis B y que dieron positivo para el anticuerpo de superficie de la hepatitis B y negativo tanto para el antígeno de superficie de la hepatitis B como para el anticuerpo central de la hepatitis B siguen siendo elegibles para participar en el estudio.

15. El sujeto fuma > 10 cigarrillos al día, o el equivalente en otros productos de tabaco (autoinformado).
16. El sujeto ha recibido inmunización con una vacuna viva o atenuada dentro de los 2 meses anteriores a la administración de la primera dosis o planea recibir inmunización con una vacuna viva o atenuada durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis.
17. El sujeto tiene antecedentes de síndrome de Gilbert o tiene hallazgos de laboratorio en la selección que, en opinión del investigador, son indicativos del síndrome de Gilbert.

18. El sujeto tiene antecedentes de infección por Mycobacterium tuberculosis (TB) tratada de forma incompleta, según lo indicado por:

    1. Registros médicos del sujeto que documenten el tratamiento incompleto para Mycobacterium TB.
    2. Historial autoinformado del sujeto de tratamiento incompleto para Mycobacterium TB.
    3. Nota: Los sujetos con antecedentes de TB que se hayan sometido a un tratamiento aceptado por las autoridades sanitarias locales (documentados) pueden ser elegibles para participar en el estudio.
19. El sujeto es parte del personal del sitio de estudio o un miembro de la familia del personal del sitio de estudio.
20. El sujeto ha estado expuesto previamente a CC-99677 (p. ej., en un ensayo clínico anterior).
21. El sujeto tiene antecedentes de fotosensibilidad a los medicamentos.

22. El sujeto tiene una alergia documentada o un historial de reacciones adversas a los medicamentos requeridos en la Parte para la que desea inscribirse, específicamente:

    1. Metotrexato y/o sulfasalazina (o sus análogos) para la Parte 1
    2. Itraconazol y/o rifampicina (o sus análogos) para la Parte 2
    3. Midazolam y/o digoxina y/o metformina y/o rosuvastatina (u otras HMG-CoA reductasas, es decir, "estatinas") para la Parte 3