Uno studio per valutare le potenziali interazioni del citocromo P450 e della proteina trasportatrice con CC-99677

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto ha un'età ≥ 18 e ≤ 64 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

   1. La parte 1 è aperta SOLO a soggetti di sesso maschile
   2. Sia i soggetti di sesso maschile che quelli di sesso femminile possono partecipare alle Parti 2-3.
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
4. Il soggetto è in buona salute, come determinato dall'investigatore sulla base di un esame fisico durante lo screening.

5. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili (FCBP) non sono ammessi nella Parte 1, ma sono consentiti nelle Parti 2 e 3 e devono:

   1. Avere due (2) test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima della prima dose di IP. Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e prima della dimissione dal centro dello studio. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera e propria astinenza2 dal contatto eterosessuale.
   2. Accettare di utilizzare, ed essere in grado di rispettare, un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace3 senza interruzione, durante lo studio (incluse eventuali interruzioni della dose) e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione dell'IP. La forma di contraccezione altamente efficace scelta dal soggetto di sesso femminile deve essere efficace nel momento in cui il soggetto di sesso femminile viene arruolato nello studio (ad esempio, la contraccezione deve essere iniziata almeno 28 giorni prima dell'arruolamento) e almeno 28 giorni dopo l'interruzione dell'IP.

6. I soggetti di sesso femminile NON potenzialmente fertili sono ammessi in tutte le Parti tranne la Parte 1 e devono:

   un. Sono stati sterilizzati chirurgicamente (isterectomia o ovariectomia bilaterale; è richiesta la documentazione adeguata) almeno 6 mesi prima dello screening o essere in postmenopausa (definita come 24 mesi consecutivi senza mestruazioni prima dello screening, con un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 UI/ L allo screening).

7. I soggetti maschi devono:

   1. Per la Parte 1: Accettare di utilizzare un preservativo in lattice o altro sintetico durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP durante la partecipazione allo studio, durante qualsiasi interruzione della dose e per almeno -6 mesi dopo l'interruzione del metotrexato (Riassunto del prodotto del metotrexato caratteristiche [RCP]; CTFG, 2014). Inoltre, qualsiasi partner FCBP non incinta di un soggetto di sesso maschile deve utilizzare un metodo contraccettivo affidabile, senza interruzione, durante lo studio (incluse eventuali interruzioni della dose) e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del metotrexato (RCP del metotrexato). Si raccomanda che le partner FCBP non gravide di soggetti di sesso maschile nella Parte 1 utilizzino una contraccezione altamente efficace approvata come metodo affidabile. Esempi di metodi approvati di contraccezione altamente efficace includono la contraccezione ormonale combinata; solo progestinico contraccezione ormonale orale; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; occlusione tubarica bilaterale; partner maschile vasectomizzato (CTFG, 2014).
   2. Per le parti 2 e 3: accettare di utilizzare un preservativo in lattice o altro preservativo sintetico durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP durante la partecipazione allo studio, durante qualsiasi interruzione della dose e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione dell'IP, anche se lui ha subito una vasectomia di successo. Inoltre, qualsiasi partner FCBP non gravida di un soggetto di sesso maschile deve utilizzare un metodo approvato di contraccezione efficace, senza interruzione, durante lo studio (incluse eventuali interruzioni della dose) e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione dell'IP (CTFG, 2014). Esempi di metodi approvati di contraccezione efficace per partner FCBP non gravide includono la contraccezione ormonale orale a base di solo progestinico; preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; o cappuccio, diaframma o spugna con spermicida.
8. Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 e ≤ 30 kg/m2 allo screening.
9. - Il soggetto ha risultati dei test di sicurezza del laboratorio clinico che rientrano nei limiti normali o considerati non clinicamente significativi dallo sperimentatore. Inoltre, ALT, AST e bilirubina totale devono essere ≤ al limite superiore della norma allo screening e al giorno -1. La conta piastrinica, la conta assoluta dei neutrofili (ANC) e la conta assoluta dei linfociti (ALC) devono essere ≥ al limite inferiore della norma allo screening e al giorno -1.
10. Il soggetto è afebbrile, con pressione arteriosa sistolica in posizione supina (PA) ≥ 90 e ≤ 140 mmHg, pressione diastolica in posizione supina ≥ 50 e ≤ 90 mmHg e frequenza cardiaca ≥ 40 e ≤ 110 bpm allo screening.

11. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile. Inoltre:

    1. Se femmina, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 450 msec allo screening.
    2. Se maschio, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 430 msec allo screening.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Il soggetto ha una condizione medica significativa (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, malattie neurologiche, gastrointestinali, renali, epatiche, cardiovascolari, psicologiche, polmonari, metaboliche, endocrine, ematologiche, allergiche, allergie ai farmaci o altri disturbi importanti), anomalie di laboratorio o malattie psichiatriche che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. Ai soggetti di sesso femminile è vietato partecipare alla Parte 1. I soggetti di sesso femminile possono partecipare alle Parti 2-3.
5. Il soggetto è incinta o sta allattando.
6. Il soggetto è stato esposto a un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) nei 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose, o 5 emivite di tale farmaco sperimentale, se note (a seconda di quale sia il più lungo).
7. - Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco sistemico o topico prescritto (inclusi ma non limitati a analgesici, anestetici, ecc.) entro 30 giorni prima della somministrazione della prima dose o 5 emivite di quel farmaco sperimentale, se noto (a seconda di quale sia il più lungo). Le eccezioni possono essere applicate caso per caso se si ritiene che non interferiscano con gli obiettivi dello studio concordati dallo sperimentatore e dal monitor medico dello sponsor.
8. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco sistemico o topico non prescritto (inclusi integratori vitaminici/minerali e medicinali a base di erbe) entro 14 giorni prima della somministrazione della prima dose. Le eccezioni possono essere applicate caso per caso se si ritiene che non interferiscano con gli obiettivi dello studio concordati dallo sperimentatore e dal monitor medico dello sponsor.
9. Il soggetto ha utilizzato induttori e/o inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A (inclusa l'erba di San Giovanni) nei 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose. Per determinare gli induttori e/o gli inibitori del CYP3A dovrebbe essere utilizzata la "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" dell'Università dell'Indiana (2016) (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). In caso di incertezza, è necessario interrogare il monitor medico dello sponsor o un incaricato.
10. - Il soggetto ha condizioni chirurgiche o mediche che potrebbero influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco, ad es. Procedura bariatrica. L'appendicectomia e la colecistectomia sono accettabili. Altri interventi chirurgici precedenti possono essere accettabili con il concorso del Monitor medico dello Sponsor.
11. Il soggetto ha donato sangue o siero entro 8 settimane prima della prima somministrazione della dose a una banca del sangue o a un centro per la donazione del sangue.
12. - Il soggetto ha una storia di abuso di droghe (come definito dall'attuale versione della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD V11.0)) entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose, o test di screening per droghe positivo che riflette il consumo di droghe illecite.
13. Il soggetto ha una storia di abuso di alcol (come definito dal tracker alcolico del NHS https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) entro 2 anni prima della prima somministrazione della dose, o screening alcolico positivo.

14. - Il soggetto ha una storia di epatite B e/o epatite C o ha un risultato positivo al test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.

    un. Nota: i soggetti che hanno ricevuto la vaccinazione contro l'epatite B e che risultano positivi per l'anticorpo di superficie dell'epatite B e negativi sia per l'antigene di superficie dell'epatite B che per l'anticorpo centrale dell'epatite B rimangono idonei per la partecipazione allo studio.

15. Il soggetto fuma > 10 sigarette al giorno, o l'equivalente in altri prodotti del tabacco (autodichiarato).
16. - Il soggetto ha ricevuto l'immunizzazione con un vaccino vivo o vivo attenuato entro 2 mesi prima della somministrazione della prima dose o sta pianificando di ricevere l'immunizzazione con un vaccino vivo o vivo attenuato per 2 mesi dopo l'ultima somministrazione della dose.
17. Il soggetto ha una storia di sindrome di Gilbert o ha risultati di laboratorio allo screening che, a parere dell'investigatore, sono indicativi della sindrome di Gilbert.

18. Il soggetto ha una storia di infezione da Mycobacterium tuberculosis (TB) trattata in modo incompleto, come indicato da:

    1. Le cartelle cliniche del soggetto che documentano un trattamento incompleto per Mycobacterium TB.
    2. Storia auto-riferita del soggetto di trattamento incompleto per Mycobacterium TB.
    3. Nota: i soggetti con una storia di tubercolosi che hanno subito un trattamento accettato dalle autorità sanitarie locali (documentato) possono essere ammessi allo studio.
19. Il soggetto fa parte del personale del sito di studio o un membro della famiglia del personale del sito di studio.
20. Il soggetto è stato precedentemente esposto a CC-99677 (ad es. in una precedente sperimentazione clinica).
21. Il soggetto ha una storia di fotosensibilità ai farmaci.

22. Il soggetto ha un'allergia documentata o una storia di reazione avversa ai farmaci richiesti nella parte per la quale sta cercando di essere arruolato, in particolare:

    1. Metotrexato e/o sulfasalazina (o suoi analoghi) per la Parte 1
    2. Itraconazolo e/o rifampicina (o suoi analoghi) per la Parte 2
    3. Midazolam e/o digossina e/o metformina e/o rosuvastatina (o altre HMG-CoA reduttasi, ad esempio "statine") per la Parte 3