Een studie om potentiële interacties tussen cytochroom P450 en transporteiwitten met CC-99677 te evalueren

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. Proefpersoon is ≥ 18 en ≤ 64 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF).

   1. Deel 1 staat ALLEEN open voor mannelijke proefpersonen
   2. Zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen kunnen deelnemen aan deel 2-3.
2. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
3. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
4. Proefpersoon verkeert in goede gezondheid, zoals vastgesteld door de Onderzoeker op basis van lichamelijk onderzoek bij screening.

5. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) zijn niet toegestaan ​​in Deel 1, maar wel in Deel 2 en 3, en moeten:

   1. Twee (2) negatieve zwangerschapstesten hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan de eerste dosis IP. Ze moet akkoord gaan met voortdurende zwangerschapstesten tijdens de studie en voorafgaand aan het ontslag uit de onderzoekslocatie. Dit geldt zelfs als de proefpersoon echte onthouding2 van heteroseksueel contact beoefent.
   2. Ga ermee akkoord om één zeer effectieve3 niet-hormonale anticonceptiemethode zonder onderbreking te gebruiken en toe te passen tijdens het onderzoek (inclusief eventuele dosisonderbrekingen) en gedurende ten minste 28 dagen na stopzetting van IP. De door de vrouwelijke proefpersoon gekozen vorm van zeer effectieve anticonceptie moet effectief zijn tegen de tijd dat de vrouwelijke proefpersoon wordt opgenomen in het onderzoek (anticonceptie moet bijvoorbeeld ten minste 28 dagen vóór inschrijving worden gestart) en ten minste 28 dagen na stopzetting van IP.

6. Vrouwelijke proefpersonen die NIET zwanger kunnen worden, zijn toegestaan ​​in alle delen behalve Deel 1, en moeten:

   a. U bent minimaal 6 maanden voor de screening chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; goede documentatie is vereist), of u bent postmenopauzaal (gedefinieerd als 24 opeenvolgende maanden zonder menstruatie vóór de screening, met een follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau van > 40 IE/ L bij screening).

7. Mannelijke proefpersonen moeten:

   1. Voor Deel 1: Stem ermee in om een ​​latex of ander synthetisch condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens eventuele dosisonderbrekingen en gedurende ten minste -6 maanden na stopzetting van methotrexaat (Samenvatting van het product methotrexaat). Kenmerken [SmPC]; CTFG, 2014). Bovendien moet elke niet-zwangere FCBP-partner van een mannelijke proefpersoon een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken, zonder onderbreking, tijdens het onderzoek (inclusief eventuele dosisonderbrekingen) en gedurende ten minste 6 maanden na stopzetting van methotrexaat (SmPC methotrexaat). Het wordt aanbevolen dat niet-zwangere FCBP-partners van mannelijke proefpersonen in deel 1 goedgekeurde zeer effectieve anticonceptie gebruiken als een betrouwbare methode. Voorbeelden van goedgekeurde methoden van zeer effectieve anticonceptie zijn gecombineerde hormonale anticonceptie; orale hormonale anticonceptie met alleen progestageen; spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem; bilaterale occlusie van de eileiders; gesteriliseerde mannelijke partner (CTFG, 2014).
   2. Voor delen 2 en 3: stem ermee in om een ​​latex of ander synthetisch condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens eventuele dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 28 dagen na stopzetting van IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan. Bovendien moet elke niet-zwangere FCBP-partner van een mannelijke proefpersoon een goedgekeurde methode van effectieve anticonceptie gebruiken, zonder onderbreking, tijdens het onderzoek (inclusief eventuele dosisonderbrekingen) en gedurende ten minste 28 dagen na stopzetting van IP (CTFG, 2014). Voorbeelden van goedgekeurde methoden van effectieve anticonceptie voor niet-zwangere FCBP-partners zijn orale hormonale anticonceptie met alleen progestageen; mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; of dop, diafragma of spons met zaaddodend middel.
8. Proefpersoon heeft bij screening een body mass index (BMI) ≥ 18 en ≤ 30 kg/m2.
9. Proefpersoon heeft resultaten van klinische laboratoriumveiligheidstests die binnen normale limieten vallen of die door de onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd. Bovendien moeten ALAT, ASAT en totaal bilirubine ≤ de bovengrens van normaal zijn bij de screening en op dag -1. Het aantal bloedplaatjes, het absolute aantal neutrofielen (ANC) en het absolute aantal lymfocyten (ALC) moet ≥ de ondergrens van normaal zijn bij de screening en op dag -1.
10. Proefpersoon heeft geen koorts, met systolische bloeddruk (BP) in rugligging ≥ 90 en ≤ 140 mmHg, diastolische bloeddruk in rugligging ≥ 50 en ≤ 90 mmHg, en polsfrequentie ≥ 40 en ≤ 110 bpm bij screening.

11. Proefpersoon heeft een normaal of klinisch aanvaardbaar ECG met 12 afleidingen. In aanvulling:

    1. Indien vrouw, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 450 msec bij screening.
    2. Indien man, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 430 msec bij screening.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken zal een onderwerp uitsluiten van inschrijving:

1. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening (inclusief maar niet beperkt tot neurologische, gastro-intestinale, renale, hepatische, cardiovasculaire, psychologische, pulmonaire, metabole, endocriene, hematologische, allergische aandoeningen, geneesmiddelenallergieën of andere ernstige aandoeningen), laboratoriumafwijkingen of psychiatrische aandoeningen waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek zou kunnen deelnemen.
2. De proefpersoon heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
3. Proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
4. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet deelnemen aan Deel 1. Vrouwelijke proefpersonen mogen deelnemen aan Deel 2-3.
5. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
6. Proefpersoon werd blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosistoediening, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst is).
7. Proefpersoon heeft voorgeschreven systemische of topische medicatie gebruikt (inclusief maar niet beperkt tot analgetica, anesthetica, enz.) binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (afhankelijk van welke langer is). Uitzonderingen kunnen van geval tot geval van toepassing zijn als wordt aangenomen dat dit niet in strijd is met de onderzoeksdoelstellingen zoals overeengekomen door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor.
8. De patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis een niet-voorgeschreven systemische of topische medicatie (inclusief vitamine-/mineraalsupplementen en kruidengeneesmiddelen) gebruikt. Uitzonderingen kunnen van geval tot geval van toepassing zijn als wordt aangenomen dat dit niet in strijd is met de onderzoeksdoelstellingen zoals overeengekomen door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor.
9. Proefpersoon heeft cytochroom P450 (CYP) 3A-inductoren en/of -remmers (waaronder sint-janskruid) gebruikt binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosistoediening. De "Cytochroom P450 Drug Interaction Table" van de Indiana University (2016) moet worden gebruikt om inductoren en/of remmers van CYP3A te bepalen (//medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). In geval van twijfel moet de medische monitor of aangewezen persoon van de sponsor worden ondervraagd.
10. Proefpersoon heeft een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen kan beïnvloeden, bijv. een bariatrische procedure. Appendectomie en cholecystectomie zijn acceptabel. Andere eerdere operaties kunnen acceptabel zijn met instemming van de medische monitor van de sponsor.
11. De proefpersoon heeft binnen 8 weken voor de toediening van de eerste dosis bloed of serum gedoneerd aan een bloedbank of bloeddonatiecentrum.
12. Proefpersoon heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Internationale Classificatie van Ziekten (ICD V11.0)) binnen 2 jaar vóór de eerste dosistoediening, of een positieve drugsscreeningstest die wijst op het gebruik van illegale drugs.
13. Onderwerp heeft een geschiedenis van alcoholmisbruik (zoals gedefinieerd door de NHS alcohol tracker https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) binnen 2 jaar vóór de eerste dosistoediening, of positieve alcoholscreening.

14. Van de patiënt is bekend dat hij een voorgeschiedenis heeft van hepatitis B en/of hepatitis C, of ​​een positief resultaat heeft op de test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening.

    a. Opmerking: proefpersonen die hepatitis B-vaccinatie hebben gekregen en die positief testen op hepatitis B-oppervlakte-antilichaam en negatief op zowel hepatitis B-oppervlakte-antigeen als hepatitis B-kernantilichaam, blijven in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.

15. Betrokkene rookt > 10 sigaretten per dag, of het equivalent daarvan in andere tabaksproducten (zelfgerapporteerd).
16. Proefpersoon heeft immunisatie gekregen met een levend of levend verzwakt vaccin binnen 2 maanden voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis of is van plan om immunisatie te krijgen met een levend of levend verzwakt vaccin gedurende 2 maanden na de toediening van de laatste dosis.
17. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert of heeft laboratoriumbevindingen bij screening die, naar de mening van de onderzoeker, indicatief zijn voor het syndroom van Gilbert.

18. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van onvolledig behandelde Mycobacterium tuberculosis (tbc)-infectie, zoals blijkt uit:

    1. De medische dossiers van de proefpersoon die de onvolledige behandeling van Mycobacterium TB documenteren.
    2. De zelfgerapporteerde geschiedenis van de patiënt van onvolledige behandeling voor Mycobacterium TB.
    3. Opmerking: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van tuberculose die een door de lokale gezondheidsautoriteiten geaccepteerde (gedocumenteerde) behandeling hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
19. Proefpersoon maakt deel uit van het personeel van de onderzoekslocatie of een familielid van het personeel van de onderzoekslocatie.
20. Proefpersoon is eerder blootgesteld aan CC-99677 (bijv. in een eerder klinisch onderzoek).
21. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van lichtgevoeligheid voor medicijnen.

22. Proefpersoon heeft een gedocumenteerde allergie of voorgeschiedenis van bijwerking op vereiste medicijnen in het onderdeel waarvoor hij/zij wil worden ingeschreven, met name:

    1. Methotrexaat en/of sulfasalazine (of zijn analogen) voor deel 1
    2. Itraconazol en/of rifampicine (of zijn analogen) voor deel 2
    3. Midazolam en/of digoxine en/of metformine en/of rosuvastatine (of andere HMG-CoA-reductasen, d.w.z. "statines") voor deel 3