Um estudo para avaliar as interações potenciais do citocromo P450 e da proteína transportadora com CC-99677

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito tem ≥ 18 e ≤ 64 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).

   1. A parte 1 está aberta APENAS a indivíduos do sexo masculino
   2. Indivíduos do sexo masculino e feminino podem participar das Partes 2-3.
2. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
4. O sujeito está de boa saúde, conforme determinado pelo Investigador com base em um exame físico na triagem.

5. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (FCBP) não são permitidos na Parte 1, mas são permitidos nas Partes 2 e 3, e devem:

   1. Ter dois (2) testes de gravidez negativos conforme verificado pelo Investigador antes da primeira dose de IP. Ela deve concordar com o teste de gravidez em andamento durante o estudo e antes da alta do local do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência2 do contato heterossexual.
   2. Concordar em usar e ser capaz de cumprir um método contraceptivo não hormonal altamente eficaz3 sem interrupção, durante o estudo (incluindo quaisquer interrupções de dose) e por pelo menos 28 dias após a descontinuação do IP. A forma de contracepção altamente eficaz escolhida pela participante feminina deve ser eficaz no momento em que a participante feminina for incluída no estudo (por exemplo, a contracepção deve ser iniciada pelo menos 28 dias antes da inscrição) e pelo menos 28 dias após a descontinuação do IP.

6. Sujeitos do sexo feminino NÃO com potencial para engravidar são permitidos em todas as Partes, exceto na Parte 1, e devem:

   uma. Ter sido esterilizada cirurgicamente (histerectomia ou ooforectomia bilateral; documentação adequada é necessária) pelo menos 6 meses antes da triagem, ou estar na pós-menopausa (definida como 24 meses consecutivos sem menstruação antes da triagem, com nível de hormônio folículo estimulante [FSH] > 40 UI/ L na triagem).

7. Sujeitos do sexo masculino devem:

   1. Para a Parte 1: Concorde em usar um preservativo de látex ou outro preservativo sintético durante o contato sexual com uma mulher grávida ou um FCBP durante a participação no estudo, durante qualquer interrupção da dose e por pelo menos -6 meses após a descontinuação do metotrexato (Resumo do produto do metotrexato Características [RCM]; CTFG, 2014). Além disso, qualquer parceira FCBP não grávida de um indivíduo do sexo masculino deve usar um método contraceptivo confiável, sem interrupção, durante o estudo (incluindo quaisquer interrupções de dose) e por pelo menos 6 meses após a descontinuação do metotrexato (Metotrexato SmPC). Recomenda-se que as parceiras FCBP não grávidas de indivíduos do sexo masculino na Parte 1 usem métodos contraceptivos altamente eficazes aprovados como um método confiável. Exemplos de métodos aprovados de contracepção altamente eficazes incluem contracepção hormonal combinada; contracepção hormonal oral apenas com progestágeno; dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormônio intrauterino; oclusão tubária bilateral; parceiro masculino vasectomizado (CTFG, 2014).
   2. Para as Partes 2 e 3: Concorde em usar um preservativo de látex ou outro preservativo sintético durante o contato sexual com uma mulher grávida ou um FCBP durante a participação no estudo, durante qualquer interrupção de dose e por pelo menos 28 dias após a descontinuação do IP, mesmo se ele passou por uma vasectomia bem-sucedida. Além disso, qualquer parceira FCBP não grávida de um indivíduo do sexo masculino deve usar um método aprovado de contracepção eficaz, sem interrupção, durante o estudo (incluindo quaisquer interrupções de dose) e por pelo menos 28 dias após a descontinuação do IP (CTFG, 2014). Exemplos de métodos aprovados de contracepção eficaz para parceiras FCBP não grávidas incluem contracepção hormonal oral apenas com progestagênio; preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; ou touca, diafragma ou esponja com espermicida.
8. O sujeito tem um índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 e ≤ 30 kg/m2 na triagem.
9. O sujeito tem resultados de testes de segurança de laboratório clínico que estão dentro dos limites normais ou considerados não clinicamente significativos pelo investigador. Além disso, ALT, AST e bilirrubina total devem ser ≤ o limite superior do normal na triagem e no Dia -1. A contagem de plaquetas, a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) e a contagem absoluta de linfócitos (ALC) devem ser ≥ o limite inferior do normal na triagem e no Dia -1.
10. O indivíduo está afebril, com pressão arterial sistólica (PA) supina ≥ 90 e ≤ 140 mmHg, PA diastólica supina ≥ 50 e ≤ 90 mmHg e frequência de pulso ≥ 40 e ≤ 110 bpm na triagem.

11. O sujeito tem ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável. Além disso:

    1. Se for do sexo feminino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 450 ms na triagem.
    2. Se for do sexo masculino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 430 ms na triagem.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. O sujeito tem qualquer condição médica significativa (incluindo, entre outros, doenças neurológicas, gastrointestinais, renais, hepáticas, cardiovasculares, psicológicas, pulmonares, metabólicas, endócrinas, hematológicas, alérgicas, alergias a medicamentos ou outros distúrbios graves), anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impediria o sujeito de participar do estudo.
2. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. Sujeitos do sexo feminino são proibidos de participar da Parte 1. Sujeitos do sexo feminino podem participar das Partes 2-3.
5. O sujeito está grávida ou amamentando.
6. O sujeito foi exposto a um medicamento experimental (nova entidade química) dentro de 30 dias antes da administração da primeira dose, ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo).
7. O sujeito usou qualquer medicamento sistêmico ou tópico prescrito (incluindo, entre outros, analgésicos, anestésicos, etc.) dentro de 30 dias antes da administração da primeira dose, ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo). Exceções podem ser aplicadas caso a caso, se for considerado que não interferem nos objetivos do estudo, conforme acordado pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador.
8. O sujeito usou qualquer medicamento sistêmico ou tópico não prescrito (incluindo suplementos vitamínicos/minerais e fitoterápicos) dentro de 14 dias antes da administração da primeira dose. Exceções podem ser aplicadas caso a caso, se for considerado que não interferem nos objetivos do estudo, conforme acordado pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador.
9. O sujeito usou indutores e/ou inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A (incluindo erva de São João) nos 30 dias anteriores à administração da primeira dose. A Indiana University (2016) "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" deve ser utilizada para determinar indutores e/ou inibidores de CYP3A (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). O Monitor Médico do Patrocinador ou pessoa designada deve ser consultado em caso de dúvida.
10. O sujeito tem quaisquer condições cirúrgicas ou médicas que possivelmente afetem a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, por exemplo, procedimento bariátrico. Apendicectomia e colecistectomia são aceitáveis. Outras cirurgias anteriores podem ser aceitas com a concordância do Monitor Médico do Patrocinador.
11. O sujeito doou sangue ou soro dentro de 8 semanas antes da administração da primeira dose a um banco de sangue ou centro de doação de sangue.
12. O sujeito tem um histórico de abuso de drogas (conforme definido pela versão atual da Classificação Internacional de Doenças (CID V11.0)) dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose ou teste de triagem de drogas positivo refletindo o consumo de drogas ilícitas.
13. O indivíduo tem histórico de abuso de álcool (conforme definido pelo rastreador de álcool do NHS https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose, ou teste de álcool positivo.

14. Sabe-se que o sujeito tem um histórico de hepatite B e/ou hepatite C, ou tem um resultado positivo no teste de anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.

    uma. Nota: Indivíduos que receberam vacinação contra hepatite B e que tiveram resultado positivo para anticorpo de superfície de hepatite B e negativo para antígeno de superfície de hepatite B e anticorpo de núcleo de hepatite B permanecem elegíveis para participação no estudo.

15. O sujeito fuma > 10 cigarros por dia, ou o equivalente em outros produtos de tabaco (autorrelatado).
16. O sujeito recebeu imunização com uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 2 meses antes da administração da primeira dose ou planeja receber imunização com uma vacina viva ou viva atenuada por 2 meses após a administração da última dose.
17. O indivíduo tem um histórico de síndrome de Gilbert ou tem achados laboratoriais na triagem que, na opinião do investigador, são indicativos da síndrome de Gilbert.

18. O sujeito tem um histórico de infecção por Mycobacterium tuberculosis (TB) tratada de forma incompleta, conforme indicado por:

    1. Registros médicos do indivíduo documentando tratamento incompleto para Mycobacterium TB.
    2. História auto-relatada do sujeito de tratamento incompleto para Mycobacterium TB.
    3. Observação: Indivíduos com histórico de TB submetidos a tratamento aceito pelas autoridades de saúde locais (documentados) podem ser elegíveis para entrada no estudo.
19. O sujeito faz parte do pessoal do centro de estudo ou um membro da família do pessoal do centro de estudo.
20. O sujeito foi exposto anteriormente a CC-99677 (por exemplo, em um ensaio clínico anterior).
21. O sujeito tem um histórico de fotossensibilidade a medicamentos.

22. O sujeito tem uma alergia documentada ou histórico de reação adversa aos medicamentos exigidos na Parte para a qual deseja se inscrever, especificamente:

    1. Metotrexato e/ou sulfasalazina (ou seus análogos) para a Parte 1
    2. Itraconazol e/ou rifampicina (ou seus análogos) para a Parte 2
    3. Midazolam e/ou digoxina e/ou metformina e/ou rosuvastatina (ou outras HMG-CoA redutases, ou seja, "estatinas") para a Parte 3