En undersøgelse til evaluering af potentielle cytokrom P450 og transporterproteininteraktioner med CC-99677

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen er ≥ 18 og ≤ 64 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).

   1. Del 1 er KUN åben for mandlige emner
   2. Både mandlige og kvindelige forsøgspersoner kan deltage i del 2-3.
2. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
3. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
4. Forsøgspersonen er ved godt helbred, som fastslået af investigator baseret på en fysisk undersøgelse ved screening.

5. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (FCBP) er ikke tilladt i del 1, men er tilladt i del 2 og 3, og skal:

   1. Få to (2) negative graviditetstests som bekræftet af investigator før den første dosis af IP. Hun skal acceptere igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og inden udskrivelse fra undersøgelsesstedet. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed2 fra heteroseksuel kontakt.
   2. Accepter at bruge og være i stand til at overholde én yderst effektiv3 ikke-hormonel præventionsmetode uden afbrydelse under undersøgelsen (inklusive eventuelle dosisafbrydelser) og i mindst 28 dage efter seponering af IP. Den kvindelige forsøgspersons valgte form for højeffektiv prævention skal være effektiv på det tidspunkt, hvor den kvindelige forsøgsperson er optaget i undersøgelsen (f.eks. bør prævention påbegyndes mindst 28 dage før tilmelding) og mindst 28 dage efter seponering af IP.

6. Kvindelige forsøgspersoner, der IKKE er i den fødedygtige alder, er tilladt i alle dele undtagen del 1, og skal:

   en. Er blevet kirurgisk steriliseret (hysterektomi eller bilateral oophorektomi; korrekt dokumentation er påkrævet) mindst 6 måneder før screening, eller være postmenopausal (defineret som 24 på hinanden følgende måneder uden menstruation før screening, med et follikelstimulerende hormon [FSH] niveau på > 40 IE/ L ved screening).

7. Mandlige emner skal:

   1. For del 1: Accepter at bruge et latex eller andet syntetisk kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en FCBP, mens du deltager i undersøgelsen, under enhver dosisafbrydelse og i mindst -6 måneder efter seponering af methotrexat (methotrexat produktresumé Karakteristika [SmPC]; CTFG, 2014). Derudover skal enhver ikke-gravid FCBP-partner til en mandlig forsøgsperson bruge en pålidelig præventionsmetode uden afbrydelse under undersøgelsen (inklusive eventuelle dosisafbrydelser) og i mindst 6 måneder efter seponering af methotrexat (Methotrexate SmPC). Det anbefales, at ikke-gravide FCBP-partnere til mandlige forsøgspersoner i del 1 bruger godkendt højeffektiv prævention som en pålidelig metode. Eksempler på godkendte metoder til højeffektiv prævention omfatter kombineret hormonprævention; progestogen kun oral hormonel prævention; intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; bilateral tubal okklusion; vasektomiseret mandlig partner (CTFG, 2014).
   2. For del 2 og 3: Accepter at bruge et latex eller andet syntetisk kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en FCBP, mens du deltager i undersøgelsen, under enhver dosisafbrydelse og i mindst 28 dage efter seponering af IP, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi. Derudover skal enhver ikke-gravid FCBP-partner til en mandlig forsøgsperson bruge en godkendt metode til effektiv prævention, uden afbrydelse, under undersøgelsen (inklusive eventuelle dosisafbrydelser) og i mindst 28 dage efter seponering af IP (CTFG, 2014). Eksempler på godkendte metoder til effektiv prævention til ikke-gravide FCBP-partnere omfatter oral hormonal prævention med kun gestagen; mandligt eller kvindeligt kondom med eller uden spermicid; eller hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid.
8. Forsøgspersonen har et kropsmasseindeks (BMI) ≥ 18 og ≤ 30 kg/m2 ved screening.
9. Forsøgspersonen har kliniske laboratoriesikkerhedstestresultater, der er inden for normale grænser eller anses for ikke at være klinisk signifikante af investigator. Derudover skal ALAT, ASAT og total bilirubin være ≤ den øvre normalgrænse ved screening og på dag -1. Blodpladetal, absolut neutrofiltal (ANC) og absolut lymfocyttal (ALC) skal være ≥ den nedre grænse for normal ved screening og på dag -1.
10. Forsøgspersonen er afebril med systolisk blodtryk (BP) ≥ 90 og ≤ 140 mmHg på ryggen, diastolisk BP på liggende ≥ 50 og ≤ 90 mmHg og pulsfrekvens ≥ 40 og ≤ 110 slag/min ved screening.

11. Forsøgspersonen har normalt eller klinisk acceptabelt 12-aflednings-EKG. Ud over:

    1. Hvis kvinden har en QTcF-værdi på ≤ 450 msek ved screening.
    2. Hvis han er mand, har forsøgspersonen en QTcF-værdi ≤ 430 msek ved screening.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgspersonen har nogen væsentlig medicinsk tilstand (herunder men ikke begrænset til neurologiske, gastrointestinale, nyre-, lever-, kardiovaskulære, psykologiske, pulmonale, metaboliske, endokrine, hæmatologiske, allergiske sygdomme, lægemiddelallergier eller andre større lidelser), laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
3. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
4. Kvindelige forsøgspersoner har forbud mod at deltage i del 1. Kvindelige forsøgspersoner kan deltage i del 2-3.
5. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
6. Forsøgspersonen blev eksponeret for et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for 30 dage før den første dosisindgivelse, eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der er længst).
7. Forsøgspersonen har brugt en hvilken som helst ordineret systemisk eller topisk medicin (inklusive, men ikke begrænset til, analgetika, bedøvelsesmidler osv.) inden for 30 dage før den første dosisindgivelse eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der er længst). Undtagelser kan gælde fra sag til sag, hvis det anses for ikke at gribe ind i undersøgelsens mål, som aftalt af Investigator og Sponsors Medical Monitor.
8. Forsøgspersonen har brugt enhver ikke-ordineret systemisk eller topisk medicin (inklusive vitamin-/mineraltilskud og naturlægemidler) inden for 14 dage før den første dosisindgivelse. Undtagelser kan gælde fra sag til sag, hvis det anses for ikke at gribe ind i undersøgelsens mål, som aftalt af Investigator og Sponsors Medical Monitor.
9. Forsøgspersonen har brugt Cytochrom P450 (CYP) 3A-inducere og/eller -hæmmere (inklusive perikon) inden for 30 dage før den første dosisindgivelse. Indiana University (2016) "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" bør bruges til at bestemme inducere og/eller inhibitorer af CYP3A (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Sponsorens medicinske monitor eller udpegede skal forespørges i tilfælde af usikkerhed.
10. Individet har kirurgiske eller medicinske tilstande, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse, f.eks. bariatrisk procedure. Appendektomi og kolecystektomi er acceptable. Andre tidligere operationer kan være acceptable med samtykke fra sponsorens medicinske monitor.
11. Forsøgsperson donerede blod eller serum inden for 8 uger før den første dosisadministration til en blodbank eller et bloddonationscenter.
12. Forsøgspersonen har en historie med stofmisbrug (som defineret af den nuværende version af International Classification of Diseases (ICD V11.0)) inden for 2 år før den første dosisadministration, eller en positiv stofscreeningstest, der afspejler forbrug af ulovlige stoffer.
13. Personen har en historie med alkoholmisbrug (som defineret af NHS alkohol tracker https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) inden for 2 år før den første dosisindgivelse, eller positiv alkoholscreening.

14. Forsøgsperson er kendt for at have en historie med hepatitis B og/eller hepatitis C eller have et positivt resultat på testen for human immundefektvirus (HIV) antistoffer ved screening.

    en. Bemærk: Forsøgspersoner, der modtog hepatitis B-vaccination, og som testede positive for hepatitis B-overfladeantistof og negative for både hepatitis B-overfladeantigen og hepatitis B-kerneantistof, forbliver berettiget til at deltage i undersøgelsen.

15. Forsøgsperson ryger > 10 cigaretter om dagen eller tilsvarende i andre tobaksvarer (selvrapporteret).
16. Forsøgspersonen har modtaget immunisering med en levende eller levende svækket vaccine inden for 2 måneder før den første dosisadministration eller planlægger at modtage immunisering med en levende eller levende svækket vaccine i 2 måneder efter den sidste dosisadministration.
17. Forsøgspersonen har en historie med Gilberts syndrom eller har laboratoriefund ved screening, der efter investigatorens mening er tegn på Gilberts syndrom.

18. Forsøgspersonen har en historie med ufuldstændigt behandlet Mycobacterium tuberculosis (TB) infektion, som angivet ved:

    1. Forsøgspersonens journaler, der dokumenterer ufuldstændig behandling for Mycobacterium TB.
    2. Forsøgspersonens selvrapporterede historie om ufuldstændig behandling for Mycobacterium TB.
    3. Bemærk: Forsøgspersoner med en historie med tuberkulose, som har gennemgået behandling accepteret af de lokale sundhedsmyndigheder (dokumenteret) kan være berettiget til studieoptagelse.
19. Forsøgspersonen er en del af personalet på studiestedet eller et familiemedlem af personalet på studiestedet.
20. Personen har tidligere været udsat for CC-99677 (f.eks. i et tidligere klinisk forsøg).
21. Personen har en historie med lysfølsomhed over for medicin.

22. Forsøgspersonen har en dokumenteret allergi eller historie med bivirkninger over for påkrævet medicin i den del, som han/hun søger at blive tilmeldt, specifikt:

    1. Methotrexat og/eller sulfasalazin (eller dets analoger) til del 1
    2. Itraconazol og/eller rifampin (eller dets analoger) til del 2
    3. Midazolam og/eller digoxin og/eller metformin og/eller rosuvastatin (eller andre HMG-CoA-reduktaser, dvs. "statiner") for del 3