Studie k vyhodnocení potenciálních interakcí cytochromu P450 a transportního proteinu s CC-99677

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt je ve věku ≥ 18 a ≤ 64 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

   1. Část 1 je otevřena POUZE mužům
   2. Částí 2-3 se mohou zúčastnit mužské i ženské subjekty.
2. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
4. Subjekt je v dobrém zdravotním stavu, jak určil zkoušející na základě fyzického vyšetření při screeningu.

5. Ženské subjekty ve fertilním věku (FCBP) nejsou povoleny v části 1, ale jsou povoleny v částech 2 a 3 a musí:

   1. Proveďte dva (2) negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím před první dávkou IP. Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a před propuštěním z místa studie. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci2 od heterosexuálního kontaktu.
   2. Souhlasíte s používáním jedné vysoce účinné3 nehormonální metody antikoncepce bez přerušení během studie (včetně přerušení dávkování) a alespoň 28 dní po přerušení IP a budete schopni ji dodržovat. Forma vysoce účinné antikoncepce zvolená ženou musí být účinná v době, kdy je žena zařazena do studie (např. antikoncepce by měla být zahájena alespoň 28 dní před zařazením) a alespoň 28 dní po ukončení IP.

6. Ve všech částech kromě Části 1 jsou povoleny ženy, které NEJSOU v plodném věku, a musí:

   A. být chirurgicky sterilizován (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie; je vyžadována řádná dokumentace) alespoň 6 měsíců před screeningem nebo postmenopauzální (definováno jako 24 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace před screeningem, s hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 40 IU/ L při screeningu).

7. Muži musí:

   1. Pro část 1: Souhlasíte s používáním latexového nebo jiného syntetického kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během jakéhokoli přerušení dávkování a po dobu nejméně -6 měsíců po ukončení léčby methotrexátem (Souhrn produktu pro methotrexát Charakteristika [SmPC]; CTFG, 2014). Kromě toho musí každá netěhotná FCBP partnerka mužského subjektu používat spolehlivou metodu antikoncepce, bez přerušení, během studie (včetně jakýchkoli přerušení dávkování) a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby methotrexátem (souhrn údajů o přípravku pro methotrexát). Doporučuje se, aby netěhotné FCBP partnerky subjektů mužského pohlaví v části 1 používaly jako spolehlivou metodu schválenou vysoce účinnou antikoncepci. Příklady schválených metod vysoce účinné antikoncepce zahrnují kombinovanou hormonální antikoncepci; perorální hormonální antikoncepce pouze s gestagenem; nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; bilaterální tubární okluze; vazektomovaný mužský partner (CTFG, 2014).
   2. Pro části 2 a 3: Souhlaste s použitím latexového nebo jiného syntetického kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během jakéhokoli přerušení dávkování a po dobu nejméně 28 dnů po přerušení IP, i když podstoupil úspěšnou vasektomii. Kromě toho musí každá netěhotná FCBP partnerka mužského subjektu používat schválenou metodu účinné antikoncepce, bez přerušení, během studie (včetně jakéhokoli přerušení dávkování) a po dobu nejméně 28 dnů po přerušení IP (CTFG, 2014). Příklady schválených metod účinné antikoncepce pro netěhotné partnerky FCBP zahrnují perorální hormonální antikoncepci obsahující pouze gestagen; mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; nebo čepici, membránu nebo houbu se spermicidem.
8. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 a ≤ 30 kg/m2.
9. Subjekt má výsledky klinických laboratorních testů bezpečnosti, které jsou v normálních mezích nebo jsou zkoušejícím považovány za neklinicky významné. Navíc ALT, AST a celkový bilirubin musí být ≤ horní hranice normálu při screeningu a v den -1. Počet krevních destiček, absolutní počet neutrofilů (ANC) a absolutní počet lymfocytů (ALC) musí být ≥ spodní hranice normálu při screeningu a v den -1.
10. Subjekt je afebrilní, se systolickým krevním tlakem (TK) vleže ≥ 90 a ≤ 140 mmHg, diastolickým TK vleže ≥ 50 a ≤ 90 mmHg a tepovou frekvencí ≥ 40 a ≤ 110 bpm při screeningu.

11. Subjekt má normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG. Kromě toho:

    1. Pokud je žena, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 450 ms.
    2. Pokud jde o muže, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 430 ms.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících položek vyloučí předmět ze zápisu:

1. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav (včetně mimo jiné neurologického, gastrointestinálního, ledvinového, jaterního, kardiovaskulárního, psychologického, plicního, metabolického, endokrinního, hematologického, alergického onemocnění, alergií na léky nebo jiné závažné poruchy), laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění která by subjektu zabránila v účasti na studii.
2. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
3. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.
4. Ženským subjektům je zakázána účast v části 1. Subjekty ženského pohlaví se mohou účastnit částí 2-3.
5. Subjekt je těhotná nebo kojí.
6. Subjekt byl vystaven zkoumanému léku (nové chemické entitě) během 30 dnů před podáním první dávky nebo 5 poločasů tohoto testovaného léku, pokud je známo (co je delší).
7. Subjekt použil jakoukoli předepsanou systémovou nebo topickou medikaci (včetně, aniž by byl výčet omezující, analgetik, anestetik atd.) během 30 dnů před podáním první dávky nebo 5 poločasů tohoto zkoumaného léčiva, je-li známo (podle toho, co je delší). Výjimky mohou platit případ od případu, pokud se má za to, že nenarušují cíle studie, jak bylo dohodnuto zkoušejícím a lékařským monitorem sponzora.
8. Subjekt použil jakékoli nepředepsané systémové nebo topické léky (včetně vitaminových/minerálních doplňků a rostlinných léků) během 14 dnů před podáním první dávky. Výjimky mohou platit případ od případu, pokud se má za to, že nenarušují cíle studie, jak bylo dohodnuto zkoušejícím a lékařským monitorem sponzora.
9. Subjekt použil induktory a/nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A (včetně třezalky tečkované) během 30 dnů před podáním první dávky. Ke stanovení induktorů a/nebo inhibitorů CYP3A by měla být použita „Tabulka lékových interakcí s cytochromem P450“ z Indiana University (2016) (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). V případě nejistoty by měl být dotazován lékařský monitor sponzora nebo pověřená osoba.
10. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léčiva, např. bariatrický postup. Apendektomie a cholecystektomie jsou přijatelné. Jiné předchozí operace mohou být přijatelné se souhlasem lékařského monitoru sponzora.
11. Subjekt daroval krev nebo sérum během 8 týdnů před podáním první dávky do krevní banky nebo centra dárcovství krve.
12. Subjekt měl v anamnéze zneužívání drog (jak je definováno v aktuální verzi Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN V11.0)) během 2 let před podáním první dávky nebo pozitivní screeningový test na drogy odrážející spotřebu nelegálních drog.
13. Subjekt měl v anamnéze zneužívání alkoholu (jak je definováno sledováním alkoholu NHS https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) do 2 let před podáním první dávky nebo pozitivní alkoholový screening.

14. Je známo, že subjekt má v anamnéze hepatitidu B a/nebo hepatitidu C nebo má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.

    A. Poznámka: Subjekty, které byly očkovány proti hepatitidě B a které byly pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B a negativní na povrchový antigen hepatitidy B a jádrové protilátky proti hepatitidě B, zůstávají způsobilé pro účast ve studii.

15. Subjekt kouří > 10 cigaret denně nebo ekvivalent v jiných tabákových výrobcích (samostatně hlášeno).
16. Subjekt byl imunizován živou nebo živou atenuovanou vakcínou během 2 měsíců před podáním první dávky nebo plánuje podstoupit imunizaci živou nebo živou oslabenou vakcínou po dobu 2 měsíců po podání poslední dávky.
17. Subjekt má v anamnéze Gilbertův syndrom nebo má laboratorní nálezy při screeningu, které podle názoru zkoušejícího svědčí pro Gilbertův syndrom.

18. Subjekt má v anamnéze neúplně léčenou infekci Mycobacterium tuberculosis (TB), jak je indikováno:

    1. Lékařské záznamy subjektu dokumentující neúplnou léčbu Mycobacterium TB.
    2. Samostatně hlášená historie nekompletní léčby Mycobacterium TB.
    3. Poznámka: Subjekty s anamnézou TBC, které podstoupily léčbu schválenou místními zdravotnickými úřady (doloženou), mohou mít nárok na vstup do studie.
19. Subjekt je součástí personálu pracoviště studie nebo rodinným příslušníkem pracovníka pracoviště studie.
20. Subjekt byl dříve vystaven CC-99677 (např. v předchozí klinické studii).
21. Subjekt má v anamnéze fotosenzitivitu na léky.

22. Subjekt má zdokumentovanou alergii nebo anamnézu nežádoucích reakcí na požadované léky v části, pro kterou se chce zapsat, konkrétně:

    1. Methotrexát a/nebo sulfasalazin (nebo jeho analogy) pro část 1
    2. Itrakonazol a/nebo rifampin (nebo jeho analogy) pro část 2
    3. Midazolam a/nebo digoxin a/nebo metformin a/nebo rosuvastatin (nebo jiné HMG-CoA reduktázy, tj. „statiny“) pro část 3