Eine Studie zur Bewertung potenzieller Wechselwirkungen zwischen Cytochrom P450 und Transporterproteinen mit CC-99677

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) ≥ 18 und ≤ 64 Jahre alt.

   1. Teil 1 steht NUR männlichen Probanden offen
   2. An den Teilen 2-3 können sowohl männliche als auch weibliche Probanden teilnehmen.
2. Der Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
3. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Das Subjekt ist bei guter Gesundheit, wie vom Ermittler auf der Grundlage einer körperlichen Untersuchung beim Screening festgestellt.

5. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (FCBP) sind in Teil 1 nicht zugelassen, aber in Teil 2 und 3 zugelassen und müssen:

   1. Führen Sie zwei (2) negative Schwangerschaftstests durch, die vom Prüfarzt vor der ersten IP-Dosis bestätigt wurden. Sie muss während des Studienverlaufs und vor der Entlassung aus dem Studienzentrum fortlaufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz2 gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
   2. Zustimmung zur Anwendung und Einhaltung einer hochwirksamen3 nicht-hormonellen Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während der Studie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für mindestens 28 Tage nach Absetzen von IP. Die gewählte Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung der weiblichen Probandin muss zum Zeitpunkt der Aufnahme der weiblichen Probandin in die Studie wirksam sein (z. B. sollte die Empfängnisverhütung mindestens 28 Tage vor der Aufnahme begonnen werden) und mindestens 28 Tage nach Absetzen der IP.

6. Weibliche Probanden, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, sind in allen Teilen außer Teil 1 zugelassen und müssen:

   a. Mindestens 6 Monate vor dem Screening chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie; ordnungsgemäße Dokumentation erforderlich) oder postmenopausal (definiert als 24 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation vor dem Screening, mit einem follikelstimulierenden Hormonspiegel [FSH] von > 40 IE/ L beim Screening).

7. Männliche Probanden müssen:

   1. Für Teil 1: Stimmen Sie der Verwendung eines Latex- oder anderen synthetischen Kondoms während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP während der Teilnahme an der Studie, während jeder Dosisunterbrechung und für mindestens -6 Monate nach Absetzen von Methotrexat zu (Methotrexate Summary of Product Eigenschaften [SmPC]; CTFG, 2014). Darüber hinaus muss jeder nicht schwangere FCBP-Partner eines männlichen Probanden während der Studie (einschließlich etwaiger Einnahmeunterbrechungen) und für mindestens 6 Monate nach Absetzen von Methotrexat (Methotrexat SmPC) eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung anwenden. Es wird empfohlen, dass nicht schwangere FCBP-Partner männlicher Probanden in Teil 1 eine zugelassene hochwirksame Empfängnisverhütung als zuverlässige Methode verwenden. Beispiele für zugelassene Methoden zur hochwirksamen Empfängnisverhütung sind die kombinierte hormonelle Empfängnisverhütung; nur Gestagen orale hormonelle Kontrazeption; Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter männlicher Partner (CTFG, 2014).
   2. Für Teil 2 und 3: Zustimmung zur Verwendung eines Latex- oder anderen synthetischen Kondoms während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP während der Teilnahme an der Studie, während jeder Dosisunterbrechung und für mindestens 28 Tage nach Absetzen von IP, selbst wenn er hat sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen. Darüber hinaus muss jeder nicht schwangere FCBP-Partner eines männlichen Probanden während der Studie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für mindestens 28 Tage nach Absetzen der IP ohne Unterbrechung eine zugelassene Methode der wirksamen Empfängnisverhütung anwenden (CTFG, 2014). Beispiele für zugelassene Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung bei nicht schwangeren FCBP-Partnern umfassen orale hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen; Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid; oder Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid.
8. Das Subjekt hat beim Screening einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 und ≤ 30 kg/m2.
9. Das Subjekt hat klinische Laborsicherheitstestergebnisse, die innerhalb der normalen Grenzen liegen oder vom Ermittler als klinisch nicht signifikant angesehen werden. Darüber hinaus müssen ALT, AST und Gesamtbilirubin beim Screening und an Tag -1 ≤ der oberen Normgrenze sein. Thrombozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) und absolute Lymphozytenzahl (ALC) müssen beim Screening und an Tag -1 ≥ der unteren Normgrenze sein.
10. Das Subjekt ist fieberfrei, mit einem systolischen Blutdruck (BP) in Rückenlage ≥ 90 und ≤ 140 mmHg, einem diastolischen Blutdruck in Rückenlage ≥ 50 und ≤ 90 mmHg und einer Pulsfrequenz ≥ 40 und ≤ 110 bpm beim Screening.

11. Das Subjekt hat ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG. Zusätzlich:

    1. Bei Frauen hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 450 ms.
    2. Bei Männern hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 430 ms.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand (einschließlich, aber nicht beschränkt auf neurologische, gastrointestinale, renale, hepatische, kardiovaskuläre, psychologische, pulmonale, metabolische, endokrine, hämatologische, allergische Erkrankungen, Arzneimittelallergien oder andere schwere Erkrankungen), Laboranomalien oder psychiatrische Erkrankungen die den Probanden von der Teilnahme an der Studie abhalten würden.
2. Der Proband hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
4. Weibliche Probanden dürfen nicht an Teil 1 teilnehmen. Weibliche Probanden können an den Teilen 2-3 teilnehmen.
5. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
6. Das Subjekt wurde einem Prüfpräparat (neue chemische Substanz) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, sofern bekannt (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), ausgesetzt.
7. Der Proband hat verschriebene systemische oder topische Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Analgetika, Anästhetika usw.) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosisverabreichung oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, falls bekannt (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Ausnahmen können von Fall zu Fall gelten, wenn davon ausgegangen wird, dass sie die vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor des Sponsors vereinbarten Studienziele nicht beeinträchtigen.
8. Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosisverabreichung nicht verschriebene systemische oder topische Medikamente (einschließlich Vitamin- / Mineralstoffzusätze und pflanzliche Arzneimittel) verwendet. Ausnahmen können von Fall zu Fall gelten, wenn davon ausgegangen wird, dass sie die vom Prüfarzt und dem medizinischen Monitor des Sponsors vereinbarten Studienziele nicht beeinträchtigen.
9. Der Proband hat Cytochrom P450 (CYP) 3A-Induktoren und/oder -Inhibitoren (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis verwendet. Die Indiana University (2016) „Cytochrome P450 Drug Interaction Table“ sollte verwendet werden, um Induktoren und/oder Inhibitoren von CYP3A zu bestimmen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx). Im Zweifelsfall sollte der medizinische Monitor oder Beauftragte des Sponsors befragt werden.
10. Das Subjekt hat irgendwelche chirurgischen oder medizinischen Bedingungen, die möglicherweise die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen, z. B. bariatrische Verfahren. Appendektomie und Cholezystektomie sind zulässig. Andere frühere Operationen können mit Zustimmung des medizinischen Monitors des Sponsors akzeptabel sein.
11. Das Subjekt hat Blut oder Serum innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung an eine Blutbank oder ein Blutspendezentrum gespendet.
12. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (wie in der aktuellen Version der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD V11.0) definiert) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosisverabreichung oder einem positiven Drogenscreeningtest, der den Konsum illegaler Drogen widerspiegelt.
13. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch (wie vom NHS-Alkohol-Tracker definiert https://www.nhs.uk/live-well/alcohol-support/calculating-alcohol-units/) innerhalb von 2 Jahren vor der Verabreichung der ersten Dosis oder positiver Alkoholtest.

14. Es ist bekannt, dass das Subjekt eine Vorgeschichte von Hepatitis B und/oder Hepatitis C hat oder beim Screening ein positives Ergebnis beim Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) hat.

    a. Hinweis: Probanden, die eine Hepatitis-B-Impfung erhalten haben und positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper und negativ sowohl auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen als auch auf Hepatitis-B-Core-Antikörper getestet wurden, bleiben für die Studienteilnahme berechtigt.

15. Das Subjekt raucht > 10 Zigaretten pro Tag oder das Äquivalent in anderen Tabakprodukten (selbst gemeldet).
16. Das Subjekt hat innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosisverabreichung eine Immunisierung mit einem lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder plant eine Immunisierung mit einem lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff für 2 Monate nach der letzten Dosisverabreichung.
17. Das Subjekt hat eine Geschichte des Gilbert-Syndroms oder hat Laborbefunde beim Screening, die nach Ansicht des Ermittlers auf das Gilbert-Syndrom hinweisen.

18. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer unvollständig behandelten Mycobacterium tuberculosis (TB)-Infektion, wie angezeigt durch:

    1. Krankenakten des Probanden, die eine unvollständige Behandlung von Mycobacterium TB dokumentieren.
    2. Selbstberichtete Vorgeschichte des Probanden mit unvollständiger Behandlung von Mycobacterium TB.
    3. Hinweis: Patienten mit einer Vorgeschichte von TB, die sich einer von den örtlichen Gesundheitsbehörden akzeptierten (dokumentierten) Behandlung unterzogen haben, können für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen.
19. Der Proband ist Teil des Personals des Studienzentrums oder ein Familienmitglied des Personals des Studienzentrums.
20. Das Subjekt war zuvor CC-99677 ausgesetzt (z. B. in einer früheren klinischen Studie).
21. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Lichtempfindlichkeit gegenüber Medikamenten.

22. Der Proband hat eine dokumentierte Allergie oder eine Vorgeschichte von Nebenwirkungen auf erforderliche Medikamente in dem Teil, für den er / sie eingeschrieben werden möchte, insbesondere:

    1. Methotrexat und/oder Sulfasalazin (oder seine Analoga) für Teil 1
    2. Itraconazol und/oder Rifampin (oder seine Analoga) für Teil 2
    3. Midazolam und/oder Digoxin und/oder Metformin und/oder Rosuvastatin (oder andere HMG-CoA-Reduktasen, d. h. „Statine“) für Teil 3