TACE associé à un anticorps anti-PD-1 chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu.
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée aux études.
• Carcinome hépatocellulaire solitaire multinodulaire ou de grande taille, non éligible à la résection ou à l'ablation locale, charge tumorale inférieure à 50 % du volume du foie.
• Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome hépatocellulaire.
• Au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères RECIST modifiés (mRECIST) avec tomodensitométrie en spirale ou IRM.
• Child-Pugh obtient un score de 5 à 7, un état de performance (PS) ≤ 2 (échelle ECOG).
• Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB doivent avoir une charge virale en ADN du VHB < 100 UI/mL lors du dépistage. De plus, ils doivent suivre un traitement antiviral conformément aux normes régionales de soins lignes directrices avant le début du traitement à l'étude.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Formule sanguine, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/L, plaquettes ≥ 60 x 103/L ; Bilirubine totale ≤ 3x limite supérieure normale ; Aspartate Aminotransférase (SGOT), Alanine aminotransférase (SGPT) ≤ 5 x limite normale supérieure (LSN) ; Rapport normalisé international (INR) ≤1,25 ; Albumine ≥ 31 g/dL ; Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault)
• Les patientes ayant un potentiel reproducteur doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai.
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, le respect des mesures contraceptives, les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

• Carcinome hépatocellulaire diffus ou présence d'invasion vasculaire ou de propagation extrahépatique avec les exceptions suivantes : Invasion d'une veine porte segmentaire ou de veines hépatiques ; ou métastases extrahépatiques limitées avec manifestations d'un seul organe.
• Patients inscrits sur une liste de transplantation hépatique ou atteints d’une maladie hépatique avancée.
• Thrombose totale ou envahissement total de la branche principale de la veine porte.
• Antécédents de maladie cardiaque, y compris hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Événements thrombotiques ou emboliques tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude à l'exception de la thrombose d'une veine porte segmentaire.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur OU immunothérapie endocrinienne OU
• Traitement antérieur par TACE
• Ablation et résection par radiofréquence administrées moins de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Radiothérapie administrée moins de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude OU les sujets qui ne se sont pas remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure.
• Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, à l'exception d'un cancer basal de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité.
• Patients immunodéprimés, par ex. les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours précédant l'inclusion ou 7 demi-vies du médicament d'essai précédemment utilisé, selon la période la plus longue.
• Traitement antérieur dans la présente étude (n'inclut pas l'échec du dépistage).

• Toute condition ou comorbidité qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité des patients ou des résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
  2. Co-infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) (c'est-à-dire double infection)
  3. pancréatite aiguë ou chronique connue
  4. tuberculose active
  5. toute autre infection active (virale, fongique ou bactérienne) nécessitant un traitement systémique
  6. antécédents de greffe allogénique de tissu/organe solide
  7. diagnostic d'immunodéficience ou le patient reçoit une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de traitement par nivolumab en monothérapie.
  8. A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Exceptions : les sujets atteints de vitiligo, d'hypothyroïdie, de diabète sucré de type I ou d'asthme/atopie infantile résolu sont une exception à cette règle. Les sujets nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Sujets atteints de thyroïdite de Hashimoto, d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement ne sont pas exclus de l'étude.
  9. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de traitement par nivolumab en monothérapie ou pendant le traitement à l'étude.
  10. Antécédents ou signes cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) Les exceptions sont : les sujets qui ont terminé un traitement local et qui répondent aux deux critères suivants : I. sont asymptomatiques et II. n'avez pas besoin de stéroïdes 6 semaines avant le début du traitement par nivolumab en monothérapie. Le dépistage par imagerie du SNC (TDM ou IRM) n'est requis que s'il est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de SNC.
• Médicament connu pour interférer avec l'un des agents appliqués dans l'essai.
• Tout autre traitement efficace contre le cancer, à l'exception du traitement spécifié dans le protocole au début de l'étude.
• Le patient a reçu tout autre produit expérimental dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Traitement préalable avec une protéine de mort cellulaire programmée 1 (anti-PD-1), un anti-PD-L1, un ligand de mort cellulaire anti-programmé 2 (anti-PD-L2), un anti-CD137 (ligand 4-1BB, un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR)), ou un anticorps anti-antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (anti-CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les co-cellules T voies de stimulation ou de points de contrôle).
• Sujets féminins enceintes, allaitants ou patients hommes/femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contrôle des naissances (taux d'échec inférieur à 1 % par an). [Les méthodes de contraception acceptables sont : les implants, les contraceptifs injectables, les contraceptifs oraux combinés, les pessars intra-utérins (uniquement les dispositifs hormonaux), l'abstinence sexuelle ou la vasectomie du partenaire]. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (β-HCG sérique) lors du dépistage.
• Patient ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapable d'accorder un consentement éclairé fiable.