TACE combinado com anticorpo anti-PD-1 em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido.
• Idade ≥ 18 anos no momento do início do estudo.
• Carcinoma hepatocelular solitário multinodular ou grande, não elegível para ressecção ou ablação local, Carga tumoral abaixo de 50% do volume do fígado.
• Diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma hepatocelular.
• Pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST modificados (mRECIST) com tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética.
• Pontuações de Child-Pugh 5-7, status de desempenho (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
• Indivíduos com infecção crônica pelo VHB devem ter carga viral de DNA do VHB < 100 UI/mL na triagem. Além disso, eles devem estar em terapia antiviral de acordo com as diretrizes regionais de atendimento antes do início da terapia do estudo.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/L, plaquetas ≥60 x103/L; Bilirrubina total ≤ 3x limite superior normal; Aspartato aminotransferase (SGOT), Alanina aminotransferase (SGPT) ≤ 5 x limite superior normal (ULN); Razão normalizada internacional (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo nos 7 dias anteriores ao início do ensaio.
• O sujeito deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, adesão às medidas anticoncepcionais, visitas agendadas e exames, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Carcinoma hepatocelular difuso ou presença de invasão vascular ou disseminação extra-hepática com as seguintes exceções: Invasão de veia porta segmentar ou veias hepáticas; ou metástases extra-hepáticas limitadas com manifestações de um sistema orgânico.
• Pacientes em lista de transplante de fígado ou com doença hepática avançada.
• Trombose total ou invasão total do ramo principal da veia porta.
• História de doença cardíaca, incluindo sangramento gastrointestinal clinicamente significativo nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo
• Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente cerebrovascular (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de trombose de uma veia porta segmentar.
• Terapia anticâncer sistêmica anterior OU imunoterapia endócrina OU
• Tratamento prévio com TACE
• Ablação e ressecção por radiofrequência administradas menos de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Radioterapia administrada menos de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo OU indivíduos que não se recuperaram dos efeitos da cirurgia de grande porte.
• Pacientes com segundo câncer primário, exceto câncer de pele basal tratado adequadamente ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Pacientes imunocomprometidos, por ex. pacientes que são sabidamente sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias antes da inclusão ou 7 meias-vidas do medicamento experimental usado anteriormente, o que for mais longo.
• Tratamento anterior no presente estudo (não inclui falha na triagem).

• Qualquer condição ou comorbidade que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, incluindo, mas não se limitando a:

  1. história de doença pulmonar intersticial
  2. Coinfecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e pelo vírus da hepatite C (HCV) (ou seja, infecção dupla)
  3. pancreatite aguda ou crônica conhecida
  4. tuberculose ativa
  5. qualquer outra infecção ativa (viral, fúngica ou bacteriana) que requeira terapia sistêmica
  6. história de transplante alogênico de tecido/órgão sólido
  7. diagnóstico de imunodeficiência ou o paciente está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento com monoterapia com nivolumabe.
  8. Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave, ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Exceções: Indivíduos com vitiligo, hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo I ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com tireoidite de Hashimoto, hipotireoidismo estável com reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento não são excluídos do estudo.
  9. Vacina viva 30 dias antes da primeira dose do tratamento com nivolumabe em monoterapia ou durante o tratamento do estudo.
  10. História ou evidência clínica de metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) As exceções são: Indivíduos que completaram a terapia local e que atendem aos seguintes critérios: I. são assintomáticos e II. não há necessidade de esteróides 6 semanas antes do início do tratamento com nivolumabe em monoterapia. A triagem com imagens do SNC (TC ou RM) é necessária apenas se houver indicação clínica ou se o indivíduo tiver histórico de SNC.
• Medicamento que interfere com qualquer um dos agentes aplicados no estudo.
• Qualquer outro tratamento eficaz contra o câncer, exceto o tratamento especificado pelo protocolo no início do estudo.
• O paciente recebeu qualquer outro produto experimental dentro de 28 dias após a entrada no estudo.
• Terapia prévia com uma proteína anti-morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligante 4-1BB, um membro da família do receptor do fator de necrose tumoral (TNFR)) ou anticorpo anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluindo ipilimumab ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T co- estimulação ou vias de checkpoint).
• Mulheres grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino/feminino com potencial reprodutivo que não utilizam um método anticoncepcional eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano). [Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​são: implantes, contraceptivos injetáveis, contraceptivos orais combinados, pessários intrauterinos (apenas dispositivos hormonais), abstinência sexual ou vasectomia do parceiro]. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (β-HCG sérico) na triagem.
• Paciente com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado confiável.