TACE gecombineerd met anti-PD-1-antilichaam bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van deelname aan de studie.
• Multinodulair of groot, solitair hepatocellulair carcinoom, komt niet in aanmerking voor resectie of lokale ablatie. Tumorlast minder dan 50% van het levervolume.
• Histologisch bevestigde diagnose van hepatocellulair carcinoom.
• Ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door aangepaste RECIST-criteria (mRECIST) met spiraal-CT-scan of MRI.
• Child-Pugh scoort 5-7, prestatiestatus (PS) ≤ 2 (ECOG-schaal).
• Proefpersonen met een chronische HBV-infectie moeten bij screening een HBV-DNA-virale lading < 100 IE/ml hebben. Bovendien moeten ze antivirale therapie krijgen volgens de regionale zorgstandaarden voordat ze met de onderzoekstherapie beginnen.
• Levensverwachting van minimaal 12 weken.
• Adequaat bloedbeeld, leverenzymen en nierfunctie: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/l, bloedplaatjes ≥60 x 103/l; Totaal bilirubine ≤ 3x de bovengrens van de normaalwaarde; Aspartaataminotransferase (SGOT), alanineaminotransferase (SGPT) ≤ 5 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN); Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,25; Albumine ≥ 31 g/dl; Serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule)
• Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van de proef een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan.
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, het naleven van anticonceptiemaatregelen, geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Diffuus hepatocellulair carcinoom of aanwezigheid van vasculaire invasie of extrahepatische verspreiding, met de volgende uitzonderingen: Invasie van een segmentale poortader of leveraders; of beperkte extrahepatische metastasen met manifestaties in één orgaansysteem.
• Patiënten op een levertransplantatielijst of met een gevorderde leverziekte.
• Totale trombose of totale invasie van de hoofdtak van de poortader.
• Voorgeschiedenis van hartaandoeningen, waaronder klinisch significante gastro-intestinale bloedingen binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief transiënte ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van trombose van een segmentale poortader.
• Eerdere systemische antikankertherapie OF endocriene OF immunotherapie
• Voorafgaande behandeling met TACE
• Radiofrequente ablatie en resectie toegediend minder dan 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Radiotherapie toegediend minder dan 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling OF proefpersonen die niet hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Patiënten met een tweede primaire kanker, behalve adequaat behandelde basale huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals.
• Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. Patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 30 dagen vóór opname of 7 halfwaardetijden van eerder gebruikte onderzoeksmedicatie, afhankelijk van welke van de twee langer is.
• Eerdere behandeling in het huidige onderzoek (omvat niet het falen van de screening).

• Elke aandoening of comorbiditeit die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de studiebehandeling of interpretatie van patiëntveiligheid of studieresultaten zou verstoren, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. geschiedenis van interstitiële longziekte
  2. Co-infectie met het Hepatitis B-virus (HBV) en het Hepatitis C-virus (HCV) (d.w.z. dubbele infectie)
  3. bekende acute of chronische pancreatitis
  4. actieve tuberculose
  5. elke andere actieve infectie (viraal, schimmel of bacterieel) die systemische therapie vereist
  6. geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
  7. bij diagnose van immuundeficiëntie of als de patiënt chronische systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab-monotherapie.
  8. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling in de afgelopen 3 maanden nodig is, of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarbij systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Uitzonderingen: Personen met vitiligo, hypothyreoïdie, diabetes mellitus type I of opgeloste kinderastma/atopie vormen een uitzondering op deze regel. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Personen met Hashimoto-thyreoïditis, hypothyreoïdie die stabiel is op hormoonsubstitutie of psoriasis waarvoor geen behandeling nodig is, zijn niet van het onderzoek uitgesloten.
  9. Levend vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis nivolumab-monotherapie of tijdens de onderzoeksbehandeling.
  10. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) Uitzonderingen zijn: proefpersonen die de lokale therapie hebben voltooid en die aan beide volgende criteria voldoen: I. zijn asymptomatisch en II. geen behoefte heeft aan steroïden 6 weken vóór aanvang van de behandeling met nivolumab-monotherapie. Screening met beeldvorming van het centrale zenuwstelsel (CT of MRI) is alleen vereist als dit klinisch geïndiceerd is of als de patiënt een voorgeschiedenis van centraal zenuwstelsel heeft.
• Medicatie waarvan bekend is dat deze interfereert met een van de middelen die in het onderzoek worden toegepast.
• Elke andere effectieve kankerbehandeling, behalve de in het protocol gespecificeerde behandeling bij aanvang van de studie.
• De patiënt heeft binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek een ander onderzoeksproduct ontvangen.
• Voorafgaande therapie met een anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-geprogrammeerd celdood-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand, een lid van de Tumor Necrosis Factor Receptor (TNFR)-familie), of een anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel-co- stimulatie- of controlepuntpaden).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke/vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken (falenpercentage van minder dan 1% per jaar). [Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn: implantaten, injecteerbare anticonceptiva, gecombineerde orale anticonceptiva, intra-uteriene pessars (alleen hormonale apparaten), seksuele onthouding of vasectomie van de partner]. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest (serum β-HCG) ondergaan.
• Patiënt met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen.