TACE combinato con anticorpo anti-PD-1 in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto.
• Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Carcinoma epatocellulare multinodulare o di grandi dimensioni, solitario, non idoneo alla resezione o all'ablazione locale, carico tumorale inferiore al 50% del volume del fegato.
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma epatocellulare.
• Almeno un sito misurabile della malattia come definito dai criteri RECIST modificati (mRECIST) con TC spirale o MRI.
• Punteggi Child-Pugh 5-7, performance status (PS) ≤ 2 (scala ECOG).
• I soggetti con infezione cronica da HBV devono avere una carica virale di HBV DNA < 100 UI/mL allo screening. Inoltre, devono essere in terapia antivirale secondo le linee guida regionali sugli standard di cura prima dell'inizio della terapia in studio.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale adeguati: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/L, piastrine ≥ 60 x 103/L; Bilirubina totale ≤ 3 volte il limite normale superiore; Aspartato aminotransferasi (SGOT), alanina aminotransferasi (SGPT) ≤ 5 volte limite normale superiore (ULN); Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dL; Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
• Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero entro 7 giorni prima dell'inizio della sperimentazione.
• Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, l'aderenza alle misure contraccettive, le visite programmate e gli esami compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma epatocellulare diffuso o presenza di invasione vascolare o diffusione extraepatica con le seguenti eccezioni: invasione di una vena porta segmentale o di vene epatiche; o metastasi extraepatiche limitate con manifestazioni di un solo organo.
• Pazienti in lista per trapianto di fegato o con malattia epatica avanzata.
• Trombosi totale o invasione totale del ramo principale della vena porta.
• Anamnesi di malattia cardiaca, incluso sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Eventi trombotici o embolici quali accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della trombosi di una vena porta segmentale.
• Precedente terapia antitumorale sistemica O immunoterapia endocrina O
• Precedente trattamento con TACE
• Ablazione e resezione con radiofrequenza somministrate meno di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Radioterapia somministrata meno di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio OPPURE soggetti che non si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico maggiore.
• Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione del cancro basale della pelle o del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato.
• Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono sierologicamente positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione o 7 emivite del farmaco sperimentale utilizzato in precedenza, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Trattamento precedente nel presente studio (non include il fallimento dello screening).

• Qualsiasi condizione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione del trattamento dello studio o con l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio, inclusi ma non limitati a:

  1. storia di malattia polmonare interstiziale
  2. Coinfezione da virus dell’epatite B (HBV) e da virus dell’epatite C (HCV) (ovvero doppia infezione)
  3. pancreatite acuta o cronica nota
  4. tubercolosi attiva
  5. qualsiasi altra infezione attiva (virale, fungina o batterica) che richieda una terapia sistemica
  6. storia di trapianto allogenico di tessuto/organo solido
  7. diagnosi di immunodeficienza o il paziente sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento con nivolumab in monoterapia.
  8. Presenta una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Eccezioni: Fanno eccezione a questa regola i soggetti affetti da vitiligine, ipotiroidismo, diabete mellito di tipo I o asma/atopia infantile risolta. I soggetti che necessitano di un uso intermittente di broncodilatatori o di iniezioni locali di steroidi non verranno esclusi dallo studio. Non sono esclusi dallo studio i soggetti affetti da tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo stabile con terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non necessita di trattamento.
  9. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento con nivolumab in monoterapia o durante il trattamento in studio.
  10. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi al sistema nervoso centrale (SNC). Le eccezioni sono: Soggetti che hanno completato la terapia locale e che soddisfano entrambi i seguenti criteri: I. sono asintomatici e II. non hanno necessità di steroidi 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con nivolumab in monoterapia. Lo screening con imaging del sistema nervoso centrale (TC o MRI) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di malattia del sistema nervoso centrale
• Farmaci noti per interferire con uno qualsiasi degli agenti utilizzati nello studio.
• Qualsiasi altro trattamento antitumorale efficace eccetto il trattamento specificato nel protocollo all'inizio dello studio.
• Il paziente ha ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.
• Terapia precedente con una proteina anti-PD-1 della morte cellulare programmata (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligando 2 della morte cellulare programmata (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un membro della famiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNFR)) o anticorpo anti-antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (anti-CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente ai co-cellule T). stimolazione o percorsi di checkpoint).
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o pazienti di sesso maschile/femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). [I metodi contraccettivi accettabili sono: impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati, contraccettivi intrauterini (solo dispositivi ormonali), astinenza sessuale o vasectomia del partner]. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (β-HCG sierico) allo screening.
• Paziente con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di fornire un consenso informato affidabile.