TACE w połączeniu z przeciwciałem anty-PD-1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Uzyskano pisemną świadomą zgodę.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
• Wieloguzkowy lub duży, samotny rak wątrobowokomórkowy, niekwalifikujący się do resekcji lub miejscowej ablacji, masa guza poniżej 50% objętości wątroby.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego.
• Co najmniej jedno mierzalne umiejscowienie choroby określone na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
• Child-Pugh osiąga wyniki 5-7, stan sprawności (PS) ≤ 2 (skala ECOG).
• Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć w czasie badania przesiewowego miano wirusa HBV DNA < 100 IU/ml. Ponadto przed rozpoczęciem badanej terapii muszą oni stosować terapię przeciwwirusową zgodnie z regionalnymi wytycznymi dotyczącymi opieki zdrowotnej.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Odpowiednia morfologia krwi, enzymy wątrobowe i czynność nerek: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/l, płytki krwi ≥60 x 103/l; Bilirubina całkowita ≤ 3x górna granica normy; Aminotransferaza asparaginianowa (SGOT), aminotransferaza alaninowa (SGPT) ≤ 5 x górna granica normy (GGN); Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,25; Albumina ≥ 31 g/dl; Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (w przypadku stosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
• Uczestnik wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, łącznie z poddawaniem się leczeniu, przestrzeganiem środków antykoncepcyjnych, zaplanowanymi wizytami i badaniami, w tym kontrolą.

Kryteria wyłączenia:

• Rozlany rak wątrobowokomórkowy lub obecność nacieku naczyniowego lub rozsiewu pozawątrobowego z następującymi wyjątkami: naciek segmentowej żyły wrotnej lub żył wątrobowych; lub ograniczone przerzuty pozawątrobowe z objawami w jednym narządzie.
• Pacjenci znajdujący się na liście do przeszczepienia wątroby lub z zaawansowaną chorobą wątroby.
• Całkowita zakrzepica lub całkowite naciekanie głównej gałęzi żyły wrotnej.
• Choroba serca w wywiadzie, w tym klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak udar naczyniowy mózgu (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem zakrzepicy segmentowej żyły wrotnej.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa LUB immunoterapia hormonalna LUB immunoterapia
• Wcześniejsze leczenie TACE
• Ablacja i resekcja prądem o częstotliwości radiowej wykonana na mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Radioterapia zastosowana na mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem LUB pacjenci, którzy nie doszli do siebie po poważnym zabiegu chirurgicznym.
• Pacjenci z drugim pierwotnym nowotworem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego podstawnego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjentów, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem lub 7 okresów półtrwania wcześniej stosowanego leku badanego, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy.
• Wcześniejsze leczenie w niniejszym badaniu (nie obejmuje niepowodzeń w badaniach przesiewowych).

• Każdy stan lub choroba współistniejąca, która w opinii badacza mogłaby zakłócać ocenę badania. Leczenie lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania, w tym między innymi:

  1. historia śródmiąższowej choroby płuc
  2. Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (tj. infekcja podwójna)
  3. znane ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki
  4. aktywna gruźlica
  5. jakakolwiek inna aktywna infekcja (wirusowa, grzybicza lub bakteryjna) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  6. historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu litego
  7. rozpoznano niedobór odporności lub pacjent otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką niwolumabu w monoterapii.
  8. Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowego stosowania steroidów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątki: Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem nabytym, niedoczynnością tarczycy, cukrzycą typu I lub przebytą astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci wymagający okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie zostaną wykluczeni z badania. Z badania nie wyłącza się pacjentów z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, niedoczynnością tarczycy stabilną w trakcie hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia.
  9. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu w monoterapii lub w trakcie leczenia objętego badaniem.
  10. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wyjątkami są: Pacjenci, którzy ukończyli leczenie miejscowe i którzy spełniają oba poniższe kryteria: I. nie mają objawów i II. nie ma zapotrzebowania na steroidy na 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w monoterapii. Badania przesiewowe za pomocą obrazowania OUN (CT lub MRI) są wymagane tylko wtedy, gdy jest to wskazane klinicznie lub jeśli u pacjenta występowała choroba OUN w wywiadzie
• Leki, o których wiadomo, że zakłócają działanie któregokolwiek ze środków zastosowanych w badaniu.
• Każde inne skuteczne leczenie raka z wyjątkiem leczenia określonego w protokole na początku badania.
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny badany produkt w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania.
• Wcześniejsze leczenie białkiem przeciwko programowanej śmierci komórek 1 (anty-PD-1), anty-PD-L1, ligandem przeciwko programowanej śmierci komórek 2 (anty-PD-L2), anty-CD137 (ligand 4-1BB, członek rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu (TNFR)) lub przeciwciało przeciwko cytotoksycznemu antygenowi T-limfocytom-4 (anty-CTLA-4) (w tym ipilimumab lub inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na komórki T ścieżki stymulacji lub punktów kontrolnych).
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub pacjenci płci męskiej/żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody kontroli urodzeń (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie). [Dopuszczalne metody antykoncepcji to: implanty, środki antykoncepcyjne w postaci zastrzyków, złożone doustne środki antykoncepcyjne, pessary domaciczne (wyłącznie wkładki hormonalne), abstynencja seksualna lub wazektomia partnera]. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć podczas badania przesiewowego ujemny wynik testu ciążowego (β-HCG w surowicy).
• Pacjent, u którego w przeszłości występowały istotne przypadki nieprzestrzegania schematów leczenia lub niemożność udzielenia wiarygodnej i świadomej zgody.