TACE kombiniert mit Anti-PD-1-Antikörper bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Es wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Multinoduläres oder großes, solitäres hepatozelluläres Karzinom, für Resektion oder lokale Ablation nicht geeignet, Tumorlast unter 50 % des Lebervolumens.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms.
• Mindestens eine messbare Krankheitsstelle, definiert durch modifizierte RECIST-Kriterien (mRECIST) mit Spiral-CT-Scan oder MRT.
• Child-Pugh-Werte 5–7, Leistungsstatus (PS) ≤ 2 (ECOG-Skala).
• Personen mit chronischer HBV-Infektion müssen beim Screening eine HBV-DNA-Viruslast von < 100 IE/ml aufweisen. Darüber hinaus müssen sie vor Beginn der Studientherapie eine antivirale Therapie gemäß den regionalen Standardbehandlungsrichtlinien erhalten.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/l, Blutplättchen ≥60 x 103/l; Gesamtbilirubin ≤ 3x oberer Normalwert; Aspartat-Aminotransferase (SGOT), Alanin-Aminotransferase (SGPT) ≤ 5 x oberer Normalwert (ULN); International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,25; Albumin ≥ 31 g/dl; Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Bei weiblichen Patientinnen mit reproduktivem Potenzial muss innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung, der Einhaltung von Verhütungsmaßnahmen, geplanten Besuchen und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen.

Ausschlusskriterien:

• Diffuses hepatozelluläres Karzinom oder Vorhandensein einer Gefäßinvasion oder extrahepatischen Ausbreitung mit den folgenden Ausnahmen: Invasion einer segmentalen Pfortader oder Lebervenen; oder begrenzte extrahepatische Metastasen mit Manifestationen eines Organsystems.
• Patienten auf einer Lebertransplantationsliste oder mit fortgeschrittener Lebererkrankung.
• Totale Thrombose oder totale Invasion des Hauptastes der Pfortader.
• Vorgeschichte einer Herzerkrankung, einschließlich klinisch signifikanter gastrointestinaler Blutungen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Ausnahme einer Thrombose einer segmentalen Pfortader.
• Vorherige systemische Krebstherapie ODER endokrine ODER Immuntherapie
• Vorherige Behandlung mit TACE
• Radiofrequenzablation und -resektion wurden weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt.
• Strahlentherapie wurde weniger als 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung ODER Probanden, die sich nicht von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Patienten mit zweitem primärem Krebs, außer ausreichend behandeltem basalem Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses.
• Immungeschwächte Patienten, z.B. Patienten, die nachweislich serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 30 Tage vor der Aufnahme oder innerhalb von 7 Halbwertszeiten zuvor verwendeter Studienmedikation, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Vorherige Behandlung in der vorliegenden Studie (ohne Screening-Versagen).

• Jeder Zustand oder jede Komorbidität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Auswertung der Studie, die Behandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung
  2. Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) (d. h. Doppelinfektion)
  3. bekannte akute oder chronische Pankreatitis
  4. aktive Tuberkulose
  5. jede andere aktive Infektion (viral, pilzlich oder bakteriell), die eine systemische Therapie erfordert
  6. Vorgeschichte einer allogenen Gewebe-/Organtransplantation
  7. Diagnose einer Immunschwäche oder der Patient erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
  8. Hat innerhalb der letzten 3 Monate eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert. Ausnahmen: Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen mit Vitiligo, Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ I oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit Hashimoto-Thyreoiditis, unter Hormonersatz stabiler Hypothyreose oder nicht behandlungsbedürftiger Psoriasis sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  9. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Nivolumab-Monotherapie oder während der Studienbehandlung.
  10. Anamnese oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Ausnahmen sind: Probanden, die eine lokale Therapie abgeschlossen haben und beide der folgenden Kriterien erfüllen: I. sind asymptomatisch und II. 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab-Monotherapie kein Bedarf an Steroiden besteht. Ein Screening mit ZNS-Bildgebung (CT oder MRT) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn bei der Person eine ZNS-Vorgeschichte vorliegt
• Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die in der Studie eingesetzten Wirkstoffe beeinträchtigen.
• Jede andere wirksame Krebsbehandlung mit Ausnahme der protokollspezifischen Behandlung zu Studienbeginn.
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Vorherige Therapie mit einem anti-programmierten Zelltod-Protein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmiertem Zelltod-Ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB-Ligand, ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Familie (TNFR) oder ein anti-zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4-Antikörper (Anti-CTLA-4) (einschließlich Ipilimumab oder ein anderer Antikörper oder ein anderes Medikament, das speziell auf T-Zell-Co-Rezeptoren abzielt) Stimulations- oder Checkpoint-Pfade).
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche/weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr). [Zulässige Verhütungsmethoden sind: Implantate, injizierbare Kontrazeptiva, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare (nur Hormonpräparate), sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners.] Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest (Serum-β-HCG) vorliegen.
• Patient mit erheblicher Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder der Unfähigkeit, eine verlässliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.