TACE combinado con anticuerpo anti-PD-1 en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

• Se obtuvo el consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥ 18 años al momento del ingreso al estudio.
• Carcinoma hepatocelular solitario multinodular o grande, no elegible para resección o ablación local, carga tumoral inferior al 50% del volumen hepático.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma hepatocelular.
• Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST modificados (mRECIST) con tomografía computarizada en espiral o resonancia magnética.
• Puntuaciones de Child-Pugh 5-7, estado funcional (PS) ≤ 2 (escala ECOG).
• Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener una carga viral de ADN del VHB <100 UI/ml en el momento del cribado. Además, deben recibir terapia antiviral según las pautas de atención estándar regionales antes del inicio de la terapia del estudio.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Hemograma, enzimas hepáticas y función renal adecuados: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/L, plaquetas ≥60 x 103/L; Bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior normal; Aspartato aminotransferasa (SGOT), Alanina aminotransferasa (SGPT) ≤ 5 x límite superior normal (LSN); Ratio normalizado internacional (INR) ≤1,25; Albúmina ≥ 31 g/dL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, el cumplimiento de las medidas anticonceptivas, las visitas programadas y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma hepatocelular difuso o presencia de invasión vascular o diseminación extrahepática con las siguientes excepciones: invasión de una vena porta segmentaria o de venas hepáticas; o metástasis extrahepáticas limitadas con manifestaciones en un solo órgano.
• Pacientes en lista de trasplante de hígado o con enfermedad hepática avanzada.
• Trombosis total o invasión total de la rama principal de la vena porta.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca, incluida hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la trombosis de una vena porta segmentaria.
• Terapia sistémica previa contra el cáncer O endocrina O inmunoterapia
• Tratamiento previo con TACE
• Ablación y resección por radiofrecuencia administradas menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Radioterapia administrada menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio O sujetos que no se hayan recuperado de los efectos de la cirugía mayor.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto cáncer de piel basal tratado adecuadamente o carcinoma in situ de cuello uterino.
• Pacientes inmunocomprometidos, p. pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión o 7 semividas de medicamentos de prueba utilizados anteriormente, lo que sea más largo.
• Tratamiento previo en el presente estudio (no incluye fracaso del cribado).

• Cualquier condición o comorbilidad que, en opinión del investigador, interferiría con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidos, entre otros:

  1. antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
  2. Coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, doble infección)
  3. pancreatitis aguda o crónica conocida
  4. tuberculosis activa
  5. cualquier otra infección activa (viral, fúngica o bacteriana) que requiera terapia sistémica
  6. antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
  7. diagnóstico de inmunodeficiencia o el paciente está recibiendo terapia con esteroides sistémicos crónicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con nivolumab en monoterapia.
  8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Excepciones: Los sujetos con vitiligo, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo I o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio. Los sujetos con tiroiditis de Hashimoto, hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiera tratamiento no están excluidos del estudio.
  9. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento en monoterapia con nivolumab o durante el tratamiento del estudio.
  10. Historia o evidencia clínica de metástasis en el Sistema Nervioso Central (SNC). Las excepciones son: Sujetos que hayan completado la terapia local y que cumplan con los dos criterios siguientes: I. son asintomáticos y II. no necesita esteroides 6 semanas antes del inicio del tratamiento con nivolumab en monoterapia. La detección con imágenes del SNC (CT o MRI) solo se requiere si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de enfermedad del SNC.
• Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
• Cualquier otro tratamiento eficaz contra el cáncer, excepto el tratamiento especificado en el protocolo al inicio del estudio.
• El paciente ha recibido cualquier otro producto en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
• Terapia previa con una proteína anti-muerte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-ligando 2 de muerte celular programada (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)), o un anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las células T co- vías de estimulación o puntos de control).
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos en edad fértil que no estén empleando un método anticonceptivo eficaz (tasa de fracaso inferior al 1% por año). [Los métodos anticonceptivos aceptables son: implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, pesas intrauterinos (solo dispositivos hormonales), abstinencia sexual o vasectomía de la pareja]. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (β-HCG sérica) en el momento de la selección.
• Paciente con antecedentes significativos de incumplimiento de regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado confiable.