Thérapie GnRH sur la cognition dans le syndrome de Down

Le syndrome de Down (DS) est l'anomalie chromosomique la plus courante ; avec l'allongement de l'espérance de vie, environ 80 % des adultes DS atteignent l'âge de 65 ans. La maladie d'Alzheimer (MA) précoce est la cause de décès la plus fréquente au sein de cette population. Les individus DS présentent déjà une neuropathologie de la MA à l'âge de 30 ans, alors qu'elle devient cliniquement reconnue à la fin de la quarantaine. Les sujets DS présentent également des défauts olfactifs à l'âge adulte.

À ce jour, il n'existe aucun traitement disponible pour les défauts cognitifs ou olfactifs du SD. Le développement d'un traitement efficace ciblant les dysfonctionnements cognitifs chez les adolescents/adultes DS serait justifié.

La GnRH, un décapeptide sécrété par les neurones hypothalamiques est le témoin lumineux de la reproduction chez tous les mammifères. La GnRH pulsatile agit sur les gonadotrophes via le récepteur de la GnRH (GNRHR) dans l'hypophyse pour stimuler la LH et la FSH, qui elles-mêmes agiront sur les gonades pour produire des gamètes et des stéroïdes. Cependant, les GNRHR sont également exprimés dans le cortex cérébral, l'hippocampe, l'amygdale, l'habenula, les structures olfactives et la glande surrénale, ce qui suggère que la GnRH pourrait avoir un rôle au-delà de la reproduction.

Récemment, il a été démontré que la GnRH est impliquée dans le processus de vieillissement et de contrôle de la durée de vie. Notamment, dans les modèles murins, la GnRH agit comme un facteur anti-âge, indépendant des hormones sexuelles. Alors que le vieillissement se caractérise par une inflammation hypothalamique et une diminution de la neurogenèse, en particulier dans l'hypothalamus et l'hippocampe, la GnRH a pu favoriser la neurogenèse chez l'adulte.

La régulation de la sécrétion de GnRH est complexe et implique des facteurs hormonaux, neuronaux et environnementaux.

Prévot et al. ont récemment exploré la cognition dans le modèle Ts65Dn et ont montré une perte de capacité à reconnaître de nouveaux objets en fonction de l'âge. De plus, ces souris présentent des défauts d'olfaction. Compte tenu du rôle de la GnRH dans le modèle de souris anti-âge, de la GnRH pulsatile ou une perfusion continue de GnRH (conduisant à une désensibilisation de la GNRHR) ont été administrées aux souris Ts65Dn pendant deux semaines. Étonnamment, la thérapie pulsatile mais non continue à la GnRH a pu récupérer les défauts cognitifs et olfactifs.