L'étude Genetics and Vascular Health Check Study (GENVASC) vise à aider à déterminer si la collecte d'informations génétiques peut améliorer la prédiction du risque de maladie coronarienne (CAD) (GENVASC)

La maladie coronarienne (CAD) est la cause la plus fréquente de décès prématuré et d'invalidité au Royaume-Uni. Plusieurs facteurs démographiques et liés au mode de vie, tels que l'âge, le sexe, le tabagisme, l'hypertension, le diabète et la dyslipidémie contribuent au risque de coronaropathie. Un certain nombre d'algorithmes de prédiction du risque CAD basés sur ces facteurs, tels que les scores de Framingham et QRisk2 ont été développés et permettent de classer les individus en faible (< 10 %), moyen (10-20 %) et élevé (> 20 %) Risque CAD sur 10 ans. Ces scores de risque ont été utilisés pour identifier et cibler les mesures de prévention primaire sur les personnes les plus à risque. Bien que le ciblage de ces personnes soit clairement bénéfique, car beaucoup plus de sujets se situent dans les catégories à risque intermédiaire ou faible, bien que leur risque proportionnel soit plus faible, en termes absolus, davantage d'événements se produisent réellement dans ces groupes. L'amélioration de la précision de la catégorisation des risques de coronaropathie est donc une priorité clinique et de santé publique élevée.

L'hérédité joue un rôle important dans l'étiologie de la coronaropathie. Le risque pour un individu est 4 à 8 fois plus élevé si un parent au premier degré est décédé prématurément d'une coronaropathie. L'héritabilité de la CAD est estimée à environ 50 %. Dans certains scores de risque, en particulier les plus récents, un « antécédent familial » de coronaropathie est inclus dans l'algorithme. Cependant, l'identification d'antécédents familiaux positifs en raison de l'héritage présente des limites importantes. Les antécédents familiaux basés sur le rappel peuvent être notoirement inexacts. Les algorithmes varient dans la limite d'âge utilisée pour définir une histoire familiale positive. De plus, la famille d'un individu peut ne pas être suffisamment nombreuse (par ex. pas de frères et sœurs) pour évaluer le risque familial, les membres de la famille pourraient être décédés de causes concurrentes (par ex. cancer ou accidents de la route) avant de manifester une coronaropathie, ou aurait pu développer une coronaropathie mais en raison d'un facteur de mode de vie important tel qu'un tabagisme important. En bref, bien qu'une histoire familiale de CAD puisse être utile, elle n'est ni un substitut suffisant ni précis du risque génétique d'un individu.

Récemment, des progrès significatifs ont été réalisés dans la dissection directe de la base génétique de la CAD. Dans les travaux menés par le chercheur principal en collaboration avec des collaborateurs nationaux et internationaux, plus de 30 variantes génétiques courantes (portées par entre 10 et 80 % de la population) ont été identifiées et augmentent le risque de coronaropathie de 5 à 30 % par copie de chaque une variante. D'autres variantes sont susceptibles d'émerger dans les travaux en cours et en particulier des variantes à basse fréquence qui ont des effets plus puissants. Individuellement, les variants génétiques n'ont pas une discrimination suffisante pour modifier suffisamment individuellement la prédiction du risque. Cependant, un score de risque génétique (GRS) basé sur la combinaison des variantes (ajusté pour leurs effets individuels) pourrait être plus puissant. En effet, dans une étude récente, nous avons montré qu'il y avait une différence de plus de 3 fois l'odds ratio pour la coronaropathie entre les sujets du quintile le plus élevé par rapport à ceux du quintile le plus bas pour un score GRS basé sur 25 des facteurs associés à la coronaropathie initialement identifiés. variantes. Ceci est similaire ou supérieur à la force de l'association observée avec d'autres facteurs de risque établis tels que la tension artérielle et le cholestérol. L'ajout d'autres variantes au fur et à mesure de leur découverte au GRS est susceptible d'améliorer encore son potentiel de prédiction des risques. Par conséquent, les découvertes récentes sur la base de la CAD fournissent maintenant un cadre pour tester si l'ajout d'informations génétiques sous la forme d'un score de risque génétique peut améliorer la prédiction du risque actuel de CAD.

Pour tester si un GRS pour la coronaropathie peut améliorer la prédiction du risque, il faut rassembler une grande cohorte d'individus représentatifs de la population générale qui sont : (i) exempts de coronaropathie manifeste au recrutement (ii) qui sont évalués de manière uniforme pour leur risque de coronaropathie ( iii) et qui peut fournir des échantillons de sang pour l'analyse génétique et (iv) qui peut être suivi systématiquement pour les résultats des maladies cardiovasculaires (MCV). De telles cohortes sont rares à l'échelle nationale et internationale. Biobank UK (pour un coût de > 30 millions de livres sterling) a été créée pour remédier à cette lacune, même si l'une de ses limites est qu'elle n'est pas représentative de la population générale. L'un des principaux facteurs qui inhibe l'assemblage de telles cohortes uniquement à des fins de recherche est le coût initial énorme de la mise en place de l'infrastructure nécessaire pour recruter un échantillon suffisamment important. Dans ce contexte, le programme de vérification de la santé vasculaire du NHS du ministère de la Santé, récemment lancé, offre une occasion unique d'établir une telle cohorte, car toutes les personnes de la tranche d'âge appropriée (40 à 74 ans) sans maladie cardiovasculaire sont invitées à leur cabinet médical pour un Bilan de santé vasculaire. Le grand nombre de sujets qui seront évalués de manière systématique pour le risque cardiovasculaire et qui auront tous des échantillons de sang systématiquement prélevés pour le profilage lipidique fournit un scénario idéal pour ajouter un projet de recherche qui peut aider à déterminer si un GRS sera utile pour prédire la coronaropathie. risque. En bref, le programme Bilan de santé vasculaire offre une occasion unique de tester, de manière majeure et à un coût marginal, si à l'avenir l'ajout d'informations génétiques améliorera la prédiction du risque de coronaropathie.

Hypothèse L'ajout d'informations génétiques sous la forme d'un score de risque génétique basé sur les découvertes récentes de variants génétiques associés à la coronaropathie améliorera la prédiction du risque de maladie coronarienne.

Objectifs

L'objectif de l'étude GENVASC est de recruter (avec leur consentement éclairé) des sujets qui se rendent chez leur médecin généraliste pour subir un bilan de santé vasculaire. Les sujets seront invités à consentir à :

• Fournir des échantillons de sang pour la recherche (le plus souvent prélevés en même temps que les échantillons cliniques pour leur contrôle vasculaire).
• Autoriser la base de données de recherche GENVASC à contenir des données semi-anonymisées (pas de noms identifiables) sur leur score de risque cardiovasculaire calculé à l'aide d'algorithmes conventionnels.
• Permettre à la base de données d'être périodiquement mise à jour avec tous les résultats de CVD via les bases de données de pratique des médecins généralistes ainsi que des registres nationaux appropriés.
• Pour permettre à leurs échantillons stockés d'être utilisés pour l'ADN et d'autres analyses (à nouveau anonymisées).

L'étude GENVASC n'interférera pas avec l'impératif clinique principal du programme de bilan de santé vasculaire. Il analysera rétrospectivement si l'ajout d'un GRS aurait amélioré la prédiction du risque CAD.