Badanie Genetics and Vascular Health Check (GENVASC) ma pomóc określić, czy gromadzenie informacji genetycznych może poprawić przewidywanie ryzyka choroby wieńcowej (CAD) (GENVASC)

Choroba wieńcowa (CAD) jest najczęstszą przyczyną przedwczesnej śmierci i niepełnosprawności w Wielkiej Brytanii. Na ryzyko CAD wpływa kilka czynników demograficznych i związanych ze stylem życia, takich jak wiek, płeć, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i dyslipidemia. Opracowano szereg algorytmów przewidywania ryzyka CAD opartych na tych czynnikach, takich jak wyniki Framingham i QRisk2, które umożliwiają klasyfikację osób na niskie (< 10%), średnie (10-20%) i wysokie (> 20%) 10-letnie ryzyko CAD. Te oceny ryzyka zostały wykorzystane do zidentyfikowania i ukierunkowania środków profilaktyki pierwotnej na osoby o najwyższym ryzyku. Chociaż celowanie w takie osoby jest wyraźnie korzystne, ponieważ o wiele więcej osób znajduje się w kategoriach średniego lub niskiego ryzyka, chociaż ich proporcjonalne ryzyko jest niższe, w wartościach bezwzględnych faktycznie występuje więcej zdarzeń w tych grupach. Poprawa dokładności kategoryzacji ryzyka CAD jest zatem priorytetem zdrowia publicznego i klinicznym.

Dziedziczenie odgrywa ważną rolę w etiologii CAD. Ryzyko dla danej osoby jest 4-8 razy większe, jeśli krewny pierwszego stopnia zmarł przedwcześnie z powodu CAD. Dziedziczność CAD szacuje się na około 50%. W niektórych, zwłaszcza nowszych skalach ryzyka, algorytm uwzględnia „historię rodzinną” CAD. Jednak zidentyfikowanie pozytywnego wywiadu rodzinnego z powodu dziedziczenia ma znaczne ograniczenia. Historia rodziny oparta na wspomnieniach może być notorycznie niedokładna. Algorytmy różnią się pod względem granicy wieku używanej do definiowania pozytywnego wywiadu rodzinnego. Ponadto rodzina danej osoby może nie być wystarczająco liczna (np. brak rodzeństwa) w celu oceny ryzyka rodzinnego, członkowie rodziny mogli umrzeć z konkurencyjnych przyczyn (np. rak lub wypadki drogowe) przed wystąpieniem CAD lub mogła rozwinąć się CAD, ale z powodu silnego czynnika stylu życia, takiego jak nałogowe palenie. Krótko mówiąc, chociaż wywiad rodzinny w kierunku CAD może być przydatny, nie jest to ani wystarczający, ani dokładny substytut indywidualnego ryzyka genetycznego.

Ostatnio poczyniono znaczne postępy w bezpośredniej analizie podłoża genetycznego CAD. W pracy prowadzonej przez głównego badacza we współpracy z krajowymi i międzynarodowymi współpracownikami zidentyfikowano ponad 30 powszechnych wariantów genetycznych (przenoszonych przez 10-80% populacji), które zwiększają ryzyko CAD o 5-30% na kopię każdego wariant. W toku prac prawdopodobnie pojawią się dalsze warianty, a zwłaszcza warianty o niższej częstotliwości, które mają silniejsze efekty. Indywidualnie warianty genetyczne nie mają wystarczającej dyskryminacji, aby indywidualnie zmienić przewidywanie ryzyka w wystarczającym stopniu. Jednak ocena ryzyka genetycznego (GRS) oparta na połączeniu wariantów (skorygowanych pod kątem ich indywidualnych efektów) mogłaby mieć większą moc. Rzeczywiście, w niedawnym badaniu wykazaliśmy, że istniała ponad 3-krotna różnica w ilorazach szans dla CAD między osobami z najwyższego kwintylu w porównaniu z tymi z najniższego kwintyla dla wyniku GRS opartego na 25 początkowo zidentyfikowanych związanych z CAD warianty. Jest to podobne lub większe niż siła związku obserwowana z innymi ustalonymi czynnikami ryzyka, takimi jak ciśnienie krwi i cholesterol. Dodanie kolejnych wariantów w miarę ich odkrywania do GRS prawdopodobnie jeszcze bardziej poprawi jego potencjał przewidywania ryzyka. Dlatego ostatnie odkrycia na podstawie CAD dostarczają obecnie ram do testowania, czy dodanie informacji genetycznej w postaci genetycznej oceny ryzyka może poprawić obecne przewidywanie ryzyka CAD.

Aby sprawdzić, czy GRS dla CAD może poprawić przewidywanie ryzyka, należy zgromadzić dużą kohortę osób reprezentatywnych dla populacji ogólnej, które: (i) są wolne od jawnej CAD w momencie rekrutacji (ii) które są oceniane w jednolity sposób pod kątem ryzyka CAD ( iii) i kto może dostarczyć próbki krwi do analizy genetycznej oraz (iv) kto może być systematycznie monitorowany pod kątem wyników choroby sercowo-naczyniowej (CVD). Takie kohorty są rzadkością w kraju i za granicą. Biobank UK (koszt > 30 mln GBP) został utworzony w celu rozwiązania tego problemu, chociaż jednym z jego ograniczeń jest to, że nie jest reprezentatywny dla ogółu populacji. Jednym z kluczowych czynników, który hamuje gromadzenie takich kohort wyłącznie do celów badawczych, jest ogromny początkowy koszt stworzenia infrastruktury wymaganej do rekrutacji odpowiednio dużej liczebności próby. W tym kontekście niedawno zainicjowany program kontroli stanu naczyń NHS Departamentu Zdrowia stanowi wyjątkową okazję do stworzenia takiej kohorty, ponieważ wszystkie osoby w odpowiednim przedziale wiekowym (40-74 lata) wolne od CVD są zapraszane do swoich ogólnych praktyk na Kontrola stanu naczyń. Duża liczba pacjentów, którzy będą oceniani w sposób systematyczny pod kątem ryzyka sercowo-naczyniowego i wszyscy będą mieli rutynowo pobierane próbki krwi do profilowania lipidów, stanowi idealny scenariusz do dodania projektu badawczego, który może pomóc w ustaleniu, czy GRS będzie przydatny w przewidywaniu CAD ryzyko. Krótko mówiąc, program Vascular Health Check zapewnia wyjątkową możliwość sprawdzenia, w znaczący sposób i niewielkim kosztem, czy dodanie w przyszłości informacji genetycznych poprawi przewidywanie ryzyka CAD.

Hipoteza Dodanie informacji genetycznej w postaci Genetic Risk Score opartej na niedawnych odkryciach wariantów genetycznych związanych z CAD poprawi przewidywanie ryzyka choroby wieńcowej.

Cele

Celem badania GENVASC jest rekrutacja (po uzyskaniu świadomej zgody) pacjentów, którzy uczęszczają do swoich przychodni lekarskich w celu poddania się ocenie stanu naczyń. Osoby badane zostaną poproszone o wyrażenie zgody na:

• Dostarczanie próbek krwi do badań (w większości przypadków pobieranych jednocześnie z próbkami klinicznymi do badania naczyniowego).
• Zezwolić, aby baza danych badań GENVASC zawierała częściowo anonimowe (bez możliwych do zidentyfikowania nazwisk) dane dotyczące oceny ryzyka CVD obliczonej przy użyciu konwencjonalnych algorytmów.
• Aby umożliwić okresową aktualizację bazy danych o wszelkie wyniki CVD za pośrednictwem baz danych przychodni lekarskich, a także z odpowiednich rejestrów krajowych.
• Aby umożliwić wykorzystanie ich przechowywanych próbek do DNA i innych analiz (ponownie anonimowych).

Badanie GENVASC nie będzie kolidować z podstawowymi wymogami klinicznymi Programu oceny stanu naczyń. Będzie retrospektywnie analizować, czy dodanie GRS poprawiłoby przewidywanie ryzyka CAD.