Studien om genetik och vaskulär hälsokontroll (GENVASC) syftar till att hjälpa till att avgöra om insamling av genetisk information kan förbättra förutsägelsen av risken för kranskärlssjukdom (CAD) (GENVASC)

Kranskärlssjukdom (CAD) är den vanligaste orsaken till för tidig död och funktionshinder i Storbritannien. Flera demografiska faktorer och livsstilsfaktorer, såsom ålder, kön, rökning, högt blodtryck, diabetes och dyslipidemi bidrar till risken för CAD. Ett antal CAD-prediktionsriskalgoritmer baserade på dessa faktorer, såsom Framingham- och QRisk2-poängen har utvecklats och tillåter klassificering av individer i låg (< 10 %), medium (10-20 %) och hög (> 20 %) 10-års CAD-risk. Dessa riskpoäng har använts för att identifiera och rikta primära förebyggande åtgärder till dem med högst risk. Även om det är klart fördelaktigt att rikta in sig på sådana individer, eftersom många fler försökspersoner är placerade i kategorierna medelhög eller låg risk, även om deras proportionella risk är lägre, inträffar i absoluta tal fler händelser i dessa grupper. Att förbättra noggrannheten i riskkategoriseringen för CAD är därför en hög folkhälso- och klinisk prioritet.

Arv spelar en viktig roll i etiologin för CAD. Risken för en individ är 4-8 gånger högre om en släkting i första graden har dött i förtid av CAD. Ärftligheten för CAD uppskattas till cirka 50 %. I vissa, särskilt nyare riskpoäng, ingår en "familjehistoria" av CAD i algoritmen. Att identifiera en positiv familjehistoria på grund av arv har dock betydande begränsningar. Släkthistoria baserad på återkallelse kan vara notoriskt felaktig. Algoritmer varierar i åldersgränsen som används för att definiera en positiv familjehistoria. Dessutom kanske en individs familj inte är tillräckligt stor (t.ex. inga syskon) för att bedöma familjerisken kunde familjemedlemmar ha dött av konkurrerande orsaker (t.ex. cancer eller trafikolyckor) innan de manifesterade CAD, eller kunde ha utvecklat CAD men på grund av en stark livsstilsfaktor som tung rökning. Kort sagt, även om en familjehistoria av CAD kan vara användbar är den varken ett tillräckligt eller korrekt surrogat för en individs genetiska risk.

Nyligen har betydande framsteg gjorts i att direkt dissekera den genetiska grunden för CAD. I arbete ledd av huvudutredaren i samarbete med nationella och internationella samarbetspartners har över 30 vanliga genetiska varianter (som bärs av mellan 10-80% av befolkningen) identifierats som ökar risken för CAD med mellan 5-30% per kopia av varje variant. Ytterligare varianter kommer sannolikt att dyka upp i pågående arbete och särskilt lägre frekvensvarianter som har mer kraftfulla effekter. Individuellt har de genetiska varianterna inte tillräcklig diskriminering för att individuellt förändra riskprediktionen tillräckligt. Däremot kan ett genetiskt riskpoäng (GRS) baserat på att kombinera varianterna (justerat för deras individuella effekter) vara mer kraftfullt. I en nyligen genomförd studie visade vi faktiskt att det fanns en > 3-faldig skillnad i oddskvot för CAD mellan de försökspersoner i den högsta kvintilen jämfört med de i den lägsta kvintilen för en GRS-poäng baserat på 25 av de initialt identifierade CAD-associerade varianter. Detta liknar eller är större än sambandsstyrkan med andra etablerade riskfaktorer som blodtryck och kolesterol. Tillägg av ytterligare varianter när de upptäcks till GRS kommer sannolikt att ytterligare förbättra dess riskförutsägelsepotential. Därför ger nya upptäckter på basis av CAD nu ett ramverk för att testa om att lägga till genetisk information i form av en genetisk riskpoäng kan förbättra nuvarande riskförutsägelse av CAD.

För att testa om en GRS för CAD kan förbättra riskförutsägelsen krävs att man samlar ihop en stor kohort av individer som är representativa för den allmänna befolkningen som är: (i) fria från öppen CAD vid rekrytering (ii) som bedöms på ett enhetligt sätt för sin CAD-risk ( iii) och vem som kan ge blodprover för genetisk analys och (iv) vem som kan följas upp systematiskt för kardiovaskulära sjukdomar (CVD). Sådana kohorter är sällsynta nationellt och internationellt. Biobank UK (till en kostnad av > 30 miljoner pund) har etablerats för att åtgärda denna brist även om en av dess begränsningar är att den inte är representativ för den allmänna befolkningen. En av nyckelfaktorerna som hämmar sammansättningen av sådana kohorter enbart för forskningsändamål är den enorma initiala kostnaden för att upprätta den infrastruktur som krävs för att rekrytera en tillräckligt stor urvalsstorlek. I detta sammanhang ger det nyligen initierade Department of Health NHS Vascular Health Check Program en unik möjlighet att etablera en sådan kohort eftersom alla individer i lämplig åldersgrupp (40-74 år) fria från hjärt-kärlsjukdom bjuds in till sina allmänna kliniker för en Vaskulär hälsokontroll. Det stora antalet försökspersoner som kommer att bedömas på ett systematiskt sätt för kardiovaskulär risk och som alla kommer att få blodprover rutinmässigt insamlade för lipidprofilering ger ett idealiskt scenario för att lägga till ett forskningsprojekt som kan hjälpa till att avgöra om en GRS kommer att vara användbar för att förutsäga CAD risk. Kort sagt, Vascular Health Check-programmet ger en unik möjlighet att testa, på ett stort sätt och till en marginell kostnad, om i framtiden att lägga till genetisk information kommer att förbättra CAD-riskprediktionen.

Hypotes Tillägg av genetisk information i form av ett genetiskt riskpoäng baserat på nya upptäckter av genetiska varianter som associeras med CAD kommer att förbättra riskförutsägelsen av kranskärlssjukdom.

Mål

Syftet med GENVASC-studien är att rekrytera (med informerat samtycke) försökspersoner som besöker sina husläkare för att få en vaskulär hälsokontroll. Försökspersoner kommer att uppmanas att samtycka till:

• Tillhandahållande av blodprover för forskning (i de flesta fall tagna samtidigt som kliniska prover för deras kärlkontroll).
• Tillåt GENVASC-forskningsdatabasen att innehålla semi-anonymiserade (inga identifierbara namn) data på deras CVD-riskpoäng beräknad med konventionella algoritmer.
• Att tillåta att databasen regelbundet uppdateras med eventuella CVD-resultat via databaser för läkares praxis såväl som från lämpliga nationella register.
• För att låta deras lagrade prover användas för DNA och andra analyser (återigen anonymiserade).

GENVASC-studien kommer inte att störa det primära kliniska kravet för Vascular Health Check-programmet. Den kommer i efterhand att analysera om tillägg av en GRS skulle ha förbättrat CAD-riskprediktionen.