Genetics and Version Health Check Study (GENVASC) pyrkii selvittämään, voiko geneettisen tiedon kerääminen parantaa sepelvaltimotaudin (CAD) riskin ennustetta (GENVASC)

Sepelvaltimotauti (CAD) on yleisin ennenaikaisen kuoleman ja työkyvyttömyyden syy Isossa-Britanniassa. Useat demografiset ja elämäntapatekijät, kuten ikä, sukupuoli, tupakointi, verenpainetauti, diabetes ja dyslipidemia, vaikuttavat sepelvaltimotautiriskiin. Useita näihin tekijöihin perustuvia CAD-ennustusriskialgoritmeja, kuten Framingham- ja QRisk2-pisteet, on kehitetty, ja ne mahdollistavat yksilöiden luokittelun matalaan (< 10 %), keskitasoon (10-20 %) ja korkeaan (> 20 %). 10 vuoden CAD-riski. Näitä riskipisteitä on käytetty primaaristen ehkäisytoimenpiteiden tunnistamiseen ja kohdentamiseen niille, joilla on suurin riski. Vaikka tällaisten henkilöiden kohdentaminen on selvästi hyödyllistä, koska paljon enemmän koehenkilöitä sijoittuu keskitason tai matalan riskin luokkiin, vaikka heidän suhteellinen riskinsä on pienempi, näissä ryhmissä tapahtuu absoluuttisesti enemmän tapahtumia. CAD-riskien luokittelun tarkkuuden parantaminen on siksi erittäin tärkeä kansanterveys ja kliininen prioriteetti.

Perinnöllä on tärkeä rooli CAD:n etiologiassa. Riski yksilölle on 4-8 kertaa suurempi, jos ensimmäisen asteen sukulainen on kuollut ennenaikaisesti sepelvaltimotautiin. CAD:n periytyvyyden arvioidaan olevan noin 50 %. Joissakin, erityisesti uudemmissa riskipisteissä, CAD:n "perhehistoria" sisältyy algoritmiin. Perinnöstä johtuvan positiivisen sukuhistorian tunnistamisessa on kuitenkin merkittäviä rajoituksia. Muistamiseen perustuva sukuhistoria voi olla tunnetusti epätarkka. Algoritmit vaihtelevat ikärajassa, jota käytetään määrittämään positiivinen sukuhistoria. Lisäksi yksilön perhe ei välttämättä ole riittävän suuri (esim. ei sisaruksia) perheriskin arvioimiseksi, perheenjäsenet ovat saattaneet kuolla kilpailevista syistä (esim. syöpä tai tieliikenneonnettomuudet) ennen CAD:n ilmenemistä, tai se on voinut kehittää CAD:n, mutta johtuen vahvasta elämäntapatekijästä, kuten raskaasta tupakoinnista. Lyhyesti sanottuna, vaikka suvussa esiintynyt CAD-tauti voi olla hyödyllinen, se ei ole riittävä tai tarkka korvike yksilön geneettiselle riskille.

Viime aikoina on tapahtunut merkittävää edistystä CAD:n geneettisen perustan suorassa dissektiossa. Päätutkijan johtamassa yhteistyössä kansallisten ja kansainvälisten yhteistyökumppaneiden kanssa on tunnistettu yli 30 yleistä geneettistä muunnelmaa (jota kantaa 10-80 % väestöstä), jotka lisäävät CAD-riskiä 5-30 % jokaista kopiota kohden. variantti. Jatkuvassa työssä tulee todennäköisesti esiin muita muunnelmia ja erityisesti matalataajuisia muunnelmia, joilla on tehokkaampia vaikutuksia. Yksittäin geneettisillä muunnelmilla ei ole riittävää syrjintää, jotta yksittäinen riskiennustetta muuttaisi riittävästi. Geneettinen riskipiste (GRS), joka perustuu muunnelmien yhdistämiseen (oikaistu niiden yksittäisten vaikutusten mukaan), voisi kuitenkin olla tehokkaampi. Todellakin, äskettäisessä tutkimuksessa osoitimme, että CAD:n todennäköisyyssuhteessa oli > 3-kertainen ero korkeimman kvintiilin koehenkilöiden välillä verrattuna alimman kvintiilin GRS-pisteisiin perustuen 25:een alun perin tunnistetusta CAD:hen liittyvästä. muunnelmia. Tämä on samanlainen tai suurempi kuin vahvuus, joka on havaittu muiden vakiintuneiden riskitekijöiden, kuten verenpaineen ja kolesterolin, kanssa. Lisävarianttien lisääminen GRS:ään sitä mukaa, kun niitä löydetään, parantaa todennäköisesti entisestään sen riskien ennustepotentiaalia. Siksi viimeaikaiset CAD:hen perustuvat löydöt tarjoavat nyt puitteet testata, voiko geneettisen tiedon lisääminen geneettisen riskipisteen muodossa parantaa CAD:n nykyistä riskinennustetta.

Sen testaamiseksi, voiko CAD:n GRS parantaa riskien ennustamista, vaatii kokoamaan suuren kohortin yleistä väestöä edustavista henkilöistä, jotka: (i) ovat vailla ilmeistä CAD:tä rekrytoinnin yhteydessä (ii) joiden CAD-riski arvioidaan yhtenäisellä tavalla ( iii) ja jotka voivat toimittaa verinäytteitä geneettistä analyysiä varten ja (iv) joita voidaan seurata systemaattisesti sydän- ja verisuonitautien (CVD) tulosten varalta. Tällaiset kohortit ovat harvinaisia ​​kansallisesti ja kansainvälisesti. Biobank UK (kustannus yli 30 miljoonaa puntaa) on perustettu korjaamaan tämän puutteen, vaikka yksi sen rajoituksista on, että se ei edusta yleistä väestöä. Yksi keskeisistä tekijöistä, joka estää tällaisten kohortien kokoamisen yksinomaan tutkimustarkoituksiin, on riittävän suuren otoskoon rekrytointiin tarvittavan infrastruktuurin perustamisen valtavat alkukustannukset. Tässä yhteydessä äskettäin käynnistetty terveysministeriön NHS:n verisuonten terveystarkastusohjelma tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden perustaa tällainen kohortti, sillä kaikki sopivassa ikäryhmässä (40–74-vuotiaat) olevat henkilöt, joilla ei ole sydän- ja verisuonisairauksia, kutsutaan yleisille vastaanotoilleen. Verisuonten terveystarkastus. Suuri määrä koehenkilöitä, joiden sydän- ja verisuoniriskiä arvioidaan systemaattisesti ja joilta kaikilta otetaan rutiininomaisesti verinäytteitä lipidiprofilointia varten, tarjoaa ihanteellisen skenaarion tutkimusprojektin lisäämiselle, joka voi auttaa määrittämään, onko GRS:stä hyötyä CAD:n ennustamisessa. riski. Lyhyesti sanottuna Vascular Health Check -ohjelma tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden testata suurella tavalla ja rajakustannuksin, parantaako geneettisen tiedon lisääminen tulevaisuudessa CAD-riskin ennustamista.

Hypoteesi Geneettisen tiedon lisääminen geneettisen riskin pisteytyksen muodossa perustuen viimeaikaisiin löytöihin CAD:hen liittyvistä geneettisistä varianteista parantaa sepelvaltimotaudin riskin ennustamista.

Tavoitteet

GENVASC-tutkimuksen tavoitteena on värvätä (tietoisella suostumuksella) koehenkilöitä, jotka käyvät heidän yleislääkärin vastaanotoillaan verisuonten terveystarkastukseen. Koehenkilöiltä pyydetään suostumus:

• Verinäytteiden antaminen tutkimusta varten (useimmissa tapauksissa samaan aikaan kuin kliiniset näytteet verisuonitarkastukseen).
• Salli GENVASC-tutkimustietokannan säilyttää puolianonymisoituja (ei tunnistettavia nimiä) tietoja heidän sydän- ja verisuonitautiriskipisteistään, jotka on laskettu perinteisillä algoritmeilla.
• Jotta tietokanta voidaan säännöllisesti päivittää mahdollisilla sydän- ja verisuonitautien tuloksilla yleislääkärin tietokantojen sekä asianmukaisten kansallisten rekistereiden kautta.
• Jotta heidän tallennettuja näytteitään voidaan käyttää DNA- ja muihin analyyseihin (jälleen anonymisoitu).

GENVASC-tutkimus ei vaikuta verisuonten terveystarkastusohjelman ensisijaiseen kliiniseen tarpeeseen. Se analysoi takautuvasti, olisiko GRS:n lisääminen parantanut CAD-riskien ennustetta.