Studie kontroly genetického a vaskulárního stavu (GENVASC) si klade za cíl pomoci určit, zda shromažďování genetických informací může zlepšit předpověď rizika onemocnění koronárních tepen (CAD) (GENVASC)

Ischemická choroba srdeční (CAD) je nejčastější příčinou předčasné smrti a invalidity ve Spojeném království. K riziku ICHS přispívá několik demografických faktorů a faktorů životního stylu, jako je věk, pohlaví, kouření, hypertenze, diabetes a dyslipidémie. Byla vyvinuta řada algoritmů predikčního rizika CAD založených na těchto faktorech, jako je skóre Framingham a QRisk2, které umožňují klasifikaci jedinců na nízké (< 10 %), střední (10–20 %) a vysoké (> 20 %). 10leté riziko CAD. Tato riziková skóre byla použita k identifikaci a zacílení primárních preventivních opatření na osoby s nejvyšším rizikem. Cílení na takové jedince je sice jednoznačně přínosné, protože mnohem více subjektů se nachází v kategoriích středního nebo nízkého rizika, ačkoli jejich proporcionální riziko je nižší, v absolutním vyjádření se v těchto skupinách skutečně vyskytuje více událostí. Zlepšení přesnosti kategorizace rizik pro CAD je proto vysokou prioritou veřejného zdraví a klinickou prioritou.

V etiologii CAD hraje důležitou roli dědičnost. Riziko pro jednotlivce je 4-8krát vyšší, pokud příbuzný prvního stupně předčasně zemřel na ICHS. Dědičnost CAD se odhaduje na přibližně 50 %. U některých, zejména novějších rizikových skóre, je do algoritmu zahrnuta „rodinná anamnéza“ CAD. Identifikace pozitivní rodinné anamnézy z důvodu dědičnosti má však významná omezení. Rodinná anamnéza založená na vzpomínání může být notoricky nepřesná. Algoritmy se liší ve věkové hranici používané k definování pozitivní rodinné anamnézy. Rodina jednotlivce navíc nemusí být dostatečně velká (např. žádní sourozenci), aby bylo možné posoudit rodinné riziko, členové rodiny mohli zemřít z konkurenčních příčin (např. rakovina nebo dopravní nehody) před manifestací CAD, nebo se u nich mohlo vyvinout CAD, ale kvůli silnému životnímu stylu, jako je silné kouření. Stručně řečeno, ačkoli rodinná anamnéza ICHS může být užitečná, není ani dostatečnou ani přesnou náhradou za genetické riziko jedince.

V poslední době došlo k významnému pokroku v přímém pitvání genetického základu ICHS. V práci vedené hlavním řešitelem ve spolupráci s národními a mezinárodními spolupracovníky bylo identifikováno více než 30 běžných genetických variant (přenášených mezi 10–80 % populace), které zvyšují riziko ICHS o 5–30 % na kopii každé z nich. varianta. Další varianty se pravděpodobně objeví v probíhající práci a zejména varianty s nižší frekvencí, které mají silnější účinky. Jednotlivě genetické varianty nemají dostatečnou diskriminaci, aby individuálně dostatečně změnily předpověď rizika. Skóre genetického rizika (GRS) založené na kombinaci variant (upravené podle jejich individuálních účinků) by však mohlo být výkonnější. V nedávné studii jsme skutečně ukázali, že existuje > 3násobný rozdíl v poměru šancí pro CAD mezi subjekty v nejvyšším kvintilu ve srovnání s těmi v nejnižším kvintilu pro skóre GRS na základě 25 původně identifikovaných případů souvisejících s CAD varianty. To je podobné nebo větší než síla asociace pozorovaná s jinými zavedenými rizikovými faktory, jako je krevní tlak a cholesterol. Přidání dalších variant, jakmile budou k GRS objeveny, pravděpodobně dále zlepší jeho potenciál předpovědi rizik. Nedávné objevy na bázi CAD proto nyní poskytují rámec pro testování, zda přidání genetické informace ve formě skóre genetického rizika může zlepšit současnou předpověď rizika CAD.

Testování, zda GRS pro CAD může zlepšit predikci rizika, vyžaduje shromáždění velké kohorty jednotlivců reprezentujících obecnou populaci, kteří jsou: (i) bez zjevné CAD při náboru (ii) kteří jsou hodnoceni jednotným způsobem pro jejich riziko CAD ( iii) a kdo může poskytnout vzorky krve pro genetickou analýzu a (iv) kdo může být systematicky sledován z hlediska výsledků kardiovaskulárního onemocnění (CVD). Takové kohorty jsou vzácné na národní i mezinárodní úrovni. Biobank UK (za cenu > 30 milionů GBP) byla založena, aby tento nedostatek řešila, i když jedním z jejích omezení je, že není reprezentativní pro běžnou populaci. Jedním z klíčových faktorů, který brání shromažďování takových kohort pouze pro výzkumné účely, jsou obrovské počáteční náklady na vytvoření infrastruktury potřebné k náboru dostatečně velkého vzorku. V této souvislosti poskytuje nedávno zahájený program pro kontrolu vaskulárního zdravotního stavu ministerstva zdravotnictví NHS jedinečnou příležitost k vytvoření takové kohorty, protože všichni jedinci ve vhodném věkovém rozmezí (40–74 let) bez KVO jsou zváni do svých praktických lékařů. Kontrola stavu cév. Velký počet subjektů, u kterých bude systematicky hodnoceno kardiovaskulární riziko a kterým budou rutinně odebírány vzorky krve pro profilování lipidů, poskytuje ideální scénář pro přidání výzkumného projektu, který může pomoci určit, zda bude GRS užitečný při predikci CAD. riziko. Stručně řečeno, program Vascular Health Check poskytuje jedinečnou příležitost otestovat zásadním způsobem a za minimální cenu, zda v budoucnu přidání genetické informace zlepší predikci rizika CAD.

Hypotéza Přidání genetické informace ve formě skóre genetického rizika založeného na nedávných objevech genetických variant asociovaných s CAD zlepší predikci rizika onemocnění koronárních tepen.

Cíle

Cílem studie GENVASC je získat (s informovaným souhlasem) subjekty, které navštěvují jejich ordinace praktického lékaře, aby podstoupily kontrolu cévního stavu. Subjekty budou požádány o souhlas s:

• Poskytování krevních vzorků pro výzkum (ve většině případů odebraných současně s klinickými vzorky pro jejich cévní kontrolu).
• Umožněte výzkumné databázi GENVASC uchovávat poloanonymizovaná (bez identifikovatelných jmen) údaje o jejich skóre rizika CVD vypočítané pomocí konvenčních algoritmů.
• Umožnit periodickou aktualizaci databáze o jakékoli výsledky CVD prostřednictvím databází praktických lékařů a také z příslušných národních registrů.
• Aby jejich uložené vzorky mohly být použity pro DNA a další analýzy (opět anonymizované).

Studie GENVASC nebude interferovat s primárním klinickým imperativem programu kontroly stavu cév. Bude retrospektivně analyzovat, zda by přidání GRS zlepšilo předpověď rizika CAD.