Studien om genetikk og vaskulær helsesjekk (GENVASC) har som mål å hjelpe med å avgjøre om innsamling av genetisk informasjon kan forbedre forutsigelsen av risiko for koronararteriesykdom (CAD) (GENVASC)

Koronararteriesykdom (CAD) er den vanligste årsaken til for tidlig død og uførhet i Storbritannia. Flere demografiske og livsstilsfaktorer, som alder, kjønn, røyking, hypertensjon, diabetes og dyslipidemi bidrar til risikoen for CAD. En rekke CAD-prediksjonsrisikoalgoritmer basert på disse faktorene, som Framingham- og QRisk2-skårene er utviklet og tillater klassifisering av individer i lav (< 10 %), middels (10-20 %) og høy (> 20 %) 10 års CAD risiko. Disse risikoskårene har blitt brukt til å identifisere og målrette primære forebyggingstiltak til de med høyest risiko. Selv om målretting mot slike individer helt klart er fordelaktig, fordi mange flere forsøkspersoner er plassert i kategoriene middels eller lav risiko, selv om deres proporsjonale risiko er lavere, i absolutte termer skjer det faktisk flere hendelser i disse gruppene. Å forbedre nøyaktigheten av risikokategorisering for CAD er derfor en høy folkehelse og klinisk prioritet.

Arv spiller en viktig rolle i etiologien til CAD. Risikoen for et individ er 4-8 ganger høyere hvis en førstegradsslektning har dødd for tidlig av CAD. Arveligheten til CAD er estimert til rundt 50 %. I noen, spesielt nyere risikoscore, er en "familiehistorie" av CAD inkludert i algoritmen. Imidlertid har det betydelige begrensninger å identifisere en positiv familiehistorie på grunn av arv. Familiehistorie basert på tilbakekalling kan være notorisk unøyaktig. Algoritmer varierer i aldersgrensen som brukes til å definere en positiv familiehistorie. Videre kan det hende at en persons familie ikke er tilstrekkelig stor (f.eks. ingen søsken) for å vurdere familiær risiko, kunne familiemedlemmer ha dødd av konkurrerende årsaker (f.eks. kreft eller trafikkulykker) før de manifesterte CAD, eller kunne ha utviklet CAD, men på grunn av en sterk livsstilsfaktor som stor røyking. Kort sagt, selv om en familiehistorie med CAD kan være nyttig, er den verken et tilstrekkelig eller nøyaktig surrogat for et individs genetiske risiko.

Nylig har det blitt gjort betydelige fremskritt med å direkte dissekere det genetiske grunnlaget for CAD. I arbeid ledet av hovedetterforskeren i samarbeid med nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere, er det identifisert over 30 vanlige genetiske varianter (båret av mellom 10-80 % av befolkningen) som øker risikoen for CAD med mellom 5-30 % per kopi av hver variant. Ytterligere varianter vil sannsynligvis dukke opp i pågående arbeid og spesielt lavere frekvensvarianter som har kraftigere effekter. Individuelt har ikke de genetiske variantene tilstrekkelig diskriminering til å individuelt endre risikoprediksjon tilstrekkelig. Imidlertid kan en genetisk risikoscore (GRS) basert på å kombinere variantene (justert for deres individuelle effekter) være kraftigere. Faktisk, i en nylig studie viste vi at det var en > 3 ganger forskjell i oddsratio for CAD mellom de forsøkspersonene i den høyeste kvintilen sammenlignet med de i den laveste kvintilen for en GRS-score basert på 25 av de opprinnelig identifiserte CAD-assosierte varianter. Dette er lik eller større enn styrken på assosiasjonen sett med andre etablerte risikofaktorer som blodtrykk og kolesterol. Tilsetning av ytterligere varianter etter hvert som de oppdages til GRS vil sannsynligvis forbedre risikoprediksjonspotensialet ytterligere. Derfor gir nyere funn på grunnlag av CAD nå et rammeverk for å teste om å legge til genetisk informasjon i form av en genetisk risikoscore kan forbedre dagens risikoprediksjon av CAD.

For å teste om en GRS for CAD kan forbedre risikoprediksjon, kreves det å sette sammen en stor gruppe individer som er representativt for den generelle befolkningen som er: (i) fri for åpen CAD ved rekruttering (ii) som vurderes på en enhetlig måte for sin CAD-risiko (i) iii) og hvem som kan gi blodprøver for genetisk analyse og (iv) hvem som kan følges opp systematisk for utfall av kardiovaskulær sykdom (CVD). Slike årskull er sjeldne nasjonalt og internasjonalt. Biobank UK (til en pris på > 30 millioner pund) er etablert for å løse denne mangelen, selv om en av begrensningene er at den ikke er representativ for befolkningen generelt. En av nøkkelfaktorene som hindrer samlingen av slike kohorter utelukkende for forskningsformål, er de enorme startkostnadene ved å sette opp infrastrukturen som kreves for å rekruttere en tilstrekkelig stor utvalgsstørrelse. I denne sammenhengen gir det nylig initierte Department of Health NHS Vascular Health Check-programmet en unik mulighet til å etablere en slik kohort ettersom alle individer i passende aldersgruppe (40-74 år) fri for CVD blir invitert til sin generelle praksis for en Vaskulær helsesjekk. Det store antallet forsøkspersoner som vil bli vurdert på en systematisk måte for kardiovaskulær risiko og som alle vil få blodprøver rutinemessig samlet for lipidprofilering, gir et ideelt scenario for å legge til et forskningsprosjekt som kan bidra til å avgjøre om en GRS vil være nyttig for å forutsi CAD Fare. Kort sagt, Vascular Health Check-programmet gir en unik mulighet til å teste, på en stor måte og til en marginal kostnad, om å legge til genetisk informasjon i fremtiden vil forbedre CAD-risikoprediksjonen.

Hypotese Tilføyelse av genetisk informasjon i form av en genetisk risikoscore basert på nylige oppdagelser av genetiske varianter som assosieres med CAD vil forbedre risikoprediksjonen for koronarsykdom.

Mål

Målet med GENVASC-studien er å rekruttere (med informert samtykke) forsøkspersoner som går på deres fastlegepraksis for å få en vaskulær helsesjekk. Deltakerne vil bli bedt om å samtykke til:

• Gi blodprøver for forskning (i de fleste tilfeller tatt samtidig med kliniske prøver for deres vaskulære sjekk).
• Tillat GENVASC-forskningsdatabasen å inneholde semi-anonymiserte (ingen identifiserbare navn) data på deres CVD-risikoscore beregnet ved bruk av konvensjonelle algoritmer.
• Å tillate at databasen periodisk oppdateres med eventuelle CVD-utfall via fastlegepraksisdatabaser så vel som fra relevante nasjonale registre.
• For å la deres lagrede prøver brukes til DNA og andre analyser (igjen anonymisert).

GENVASC-studien vil ikke forstyrre det primære kliniske imperativet til Vascular Health Check-programmet. Den vil retrospektivt analysere om tillegg av en GRS ville ha forbedret CAD-risikoprediksjon.