Lo studio Genetics and Vascular Health Check (GENVASC) mira ad aiutare a determinare se la raccolta di informazioni genetiche può migliorare la previsione del rischio di malattia coronarica (CAD) (GENVASC)

La malattia coronarica (CAD) è la causa più comune di morte prematura e disabilità nel Regno Unito. Diversi fattori demografici e legati allo stile di vita, come l'età, il sesso, il fumo, l'ipertensione, il diabete e la dislipidemia contribuiscono al rischio di CAD. Sono stati sviluppati numerosi algoritmi di previsione del rischio CAD basati su questi fattori, come i punteggi Framingham e QRisk2, che consentono di classificare gli individui in basso (<10%), medio (10-20%) e alto (> 20%) Rischio CAD a 10 anni. Questi punteggi di rischio sono stati utilizzati per identificare e indirizzare le misure di prevenzione primaria alle persone a più alto rischio. Sebbene prendere di mira tali individui sia chiaramente vantaggioso, poiché molti più soggetti si trovano nelle categorie a rischio intermedio o basso, sebbene il loro rischio proporzionale sia inferiore, in termini assoluti si verificano effettivamente più eventi in questi gruppi. Migliorare l'accuratezza della categorizzazione del rischio per CAD è quindi un'elevata priorità clinica e di salute pubblica.

L'ereditarietà gioca un ruolo importante nell'eziologia della CAD. Il rischio per un individuo è 4-8 volte maggiore se un parente di primo grado è morto prematuramente di CAD. L'ereditabilità del CAD è stimata intorno al 50%. In alcuni punteggi di rischio, specialmente quelli più recenti, nell'algoritmo è inclusa una "storia familiare" di CAD. Tuttavia, l'identificazione di una storia familiare positiva dovuta all'ereditarietà presenta limitazioni significative. La storia familiare basata sul ricordo può essere notoriamente imprecisa. Gli algoritmi variano nell'età limite utilizzata per definire una storia familiare positiva. Inoltre, la famiglia di un individuo potrebbe non essere sufficientemente numerosa (ad es. nessun fratello) per valutare il rischio familiare, i membri della famiglia potrebbero essere morti per cause concorrenti (ad es. cancro o incidenti stradali) prima di manifestare CAD, o potrebbe aver sviluppato CAD ma a causa di un forte fattore di stile di vita come il fumo pesante. In breve, sebbene una storia familiare di CAD possa essere utile, non è né un surrogato sufficiente né accurato del rischio genetico di un individuo.

Recentemente, sono stati compiuti progressi significativi nella dissezione diretta delle basi genetiche della CAD. Nel lavoro condotto dal Principal Investigator in collaborazione con collaboratori nazionali e internazionali, sono state identificate oltre 30 varianti genetiche comuni (portate dal 10-80% della popolazione) che aumentano il rischio di CAD tra il 5-30% per copia di ciascuna variante. È probabile che emergano ulteriori varianti nel lavoro in corso e soprattutto varianti a frequenza più bassa che hanno effetti più potenti. Individualmente, le varianti genetiche non hanno una discriminazione sufficiente per modificare sufficientemente individualmente la previsione del rischio. Tuttavia, un punteggio di rischio genetico (GRS) basato sulla combinazione delle varianti (aggiustato per i loro effetti individuali) potrebbe essere più potente. In effetti, in uno studio recente abbiamo dimostrato che c'era una differenza > 3 volte nell'odds ratio per CAD tra quei soggetti nel quintile più alto rispetto a quelli nel quintile più basso per un punteggio GRS basato su 25 dei soggetti associati a CAD inizialmente identificati varianti. Questo è simile o superiore alla forza di associazione osservata con altri fattori di rischio stabiliti come la pressione sanguigna e il colesterolo. È probabile che l'aggiunta di ulteriori varianti man mano che vengono scoperte al GRS migliori ulteriormente il suo potenziale di previsione del rischio. Pertanto, le recenti scoperte sulla base del CAD ora forniscono un quadro per verificare se l'aggiunta di informazioni genetiche sotto forma di un punteggio di rischio genetico può migliorare l'attuale previsione del rischio di CAD.

Per verificare se un GRS per CAD può migliorare la previsione del rischio è necessario assemblare un'ampia coorte di individui rappresentativi della popolazione generale che siano: (i) privi di CAD palese al momento del reclutamento (ii) valutati in modo uniforme per il loro rischio CAD ( iii) e chi può fornire campioni di sangue per l'analisi genetica e (iv) chi può essere seguito sistematicamente per gli esiti di malattie cardiovascolari (CVD). Tali coorti sono rare a livello nazionale e internazionale. Biobank UK (con un costo di > 30 milioni di sterline) è stata istituita per affrontare questa carenza, anche se uno dei suoi limiti è che non è rappresentativa della popolazione generale. Uno dei fattori chiave che inibisce l'assemblaggio di tali coorti esclusivamente per scopi di ricerca è l'enorme costo iniziale di creazione dell'infrastruttura necessaria per reclutare un campione sufficientemente ampio. In questo contesto, il programma di controllo sanitario vascolare NHS del Dipartimento della salute recentemente avviato offre un'opportunità unica per stabilire una tale coorte in quanto tutti gli individui nella fascia di età appropriata (40-74 anni) senza CVD vengono invitati alle loro pratiche generali per un Controllo sanitario vascolare. L'elevato numero di soggetti che saranno valutati in modo sistematico per il rischio cardiovascolare e che riceveranno tutti campioni di sangue regolarmente raccolti per il profilo lipidico fornisce uno scenario ideale per aggiungere un progetto di ricerca che può aiutare a determinare se un GRS sarà utile nella previsione della CAD rischio. In breve, il programma Vascular Health Check offre un'opportunità unica per testare, in modo importante ea un costo marginale, se in futuro l'aggiunta di informazioni genetiche migliorerà la previsione del rischio CAD.

Ipotesi L'aggiunta di informazioni genetiche sotto forma di un punteggio di rischio genetico basato su recenti scoperte di varianti genetiche associate alla CAD migliorerà la previsione del rischio di malattia coronarica.

Obiettivi

L'obiettivo dello studio GENVASC è quello di reclutare (con consenso informato) soggetti che frequentano i loro studi medici per sottoporsi a un controllo sanitario vascolare. Ai soggetti verrà chiesto di acconsentire a:

• Fornire campioni di sangue per la ricerca (nella maggior parte dei casi prelevati contemporaneamente ai campioni clinici per il loro controllo vascolare).
• Consentire al database di ricerca GENVASC di conservare dati semi-anonimi (nessun nome identificabile) sul punteggio di rischio CVD calcolato utilizzando algoritmi convenzionali.
• Consentire l'aggiornamento periodico del database con eventuali esiti CVD tramite database di medici generici e registri nazionali appropriati.
• Consentire ai loro campioni conservati di essere utilizzati per il DNA e altre analisi (di nuovo resi anonimi).

Lo studio GENVASC non interferirà con l'imperativo clinico primario del programma di controllo sanitario vascolare. Analizzerà retrospettivamente se l'aggiunta di un GRS avrebbe migliorato la previsione del rischio CAD.