O Estudo de Verificação de Genética e Saúde Vascular (GENVASC) visa ajudar a determinar se a coleta de informações genéticas pode melhorar a previsão do risco de doença arterial coronariana (DAC) (GENVASC)

A doença arterial coronariana (DAC) é a causa mais comum de morte prematura e incapacidade no Reino Unido. Vários fatores demográficos e de estilo de vida, como idade, sexo, tabagismo, hipertensão, diabetes e dislipidemia, contribuem para o risco de DAC. Vários algoritmos de previsão de risco de DAC baseados nesses fatores, como os escores de Framingham e QRisk2, foram desenvolvidos e permitem classificar os indivíduos em baixo (< 10%), médio (10-20%) e alto (> 20%) Risco de DAC em 10 anos. Essas pontuações de risco foram usadas para identificar e direcionar medidas de prevenção primária para aqueles em maior risco. Embora direcionar esses indivíduos seja claramente benéfico, porque muito mais indivíduos estão localizados nas categorias de risco intermediário ou baixo, embora seu risco proporcional seja menor, em termos absolutos, mais eventos realmente ocorrem nesses grupos. Melhorar a precisão da categorização de risco para DAC é, portanto, uma alta prioridade clínica e de saúde pública.

A herança desempenha um papel importante na etiologia da DAC. O risco para um indivíduo é 4-8 vezes maior se um parente de primeiro grau morreu prematuramente de DAC. A herdabilidade da DAC é estimada em cerca de 50%. Em alguns escores de risco, especialmente os mais recentes, um "histórico familiar" de DAC é incluído no algoritmo. No entanto, identificar uma história familiar positiva devido à herança tem limitações significativas. A história familiar baseada em recordações pode ser notoriamente imprecisa. Os algoritmos variam no limite de idade usado para definir uma história familiar positiva. Além disso, a família de um indivíduo pode não ser suficientemente grande (p. sem irmãos) para avaliar o risco familiar, os membros da família podem ter morrido de causas concorrentes (por exemplo, câncer ou acidentes de trânsito) antes de manifestar DAC, ou poderia ter desenvolvido DAC, mas devido a um forte fator de estilo de vida, como tabagismo intenso. Em suma, embora uma história familiar de DAC possa ser útil, ela não é um substituto suficiente ou preciso para o risco genético de um indivíduo.

Recentemente, um progresso significativo foi feito na dissecação direta da base genética da DAC. Em trabalho conduzido pelo Investigador Principal em colaboração com colaboradores nacionais e internacionais, foram identificadas mais de 30 variantes genéticas comuns (portadas entre 10-80% da população) que aumentam o risco de DAC entre 5-30% por cópia de cada variante. É provável que outras variantes surjam no trabalho em andamento e, especialmente, variantes de frequência mais baixa que tenham efeitos mais poderosos. Individualmente, as variantes genéticas não têm discriminação suficiente para alterar suficientemente a previsão de risco individualmente. No entanto, uma Pontuação de Risco Genético (GRS) baseada na combinação das variantes (ajustada para seus efeitos individuais) pode ser mais poderosa. De fato, em um estudo recente, mostramos que havia uma diferença > 3 vezes na razão de chances para DAC entre os indivíduos no quintil mais alto em comparação com aqueles no quintil mais baixo para uma pontuação GRS com base em 25 dos inicialmente identificados associados a DAC variantes. Isso é semelhante ou maior do que a força da associação observada com outros fatores de risco estabelecidos, como pressão arterial e colesterol. A adição de outras variantes à medida que são descobertas no GRS provavelmente melhorará ainda mais seu potencial de previsão de risco. Portanto, descobertas recentes com base em CAD agora fornecem uma estrutura para testar se a adição de informações genéticas na forma de uma pontuação de risco genético pode melhorar a previsão de risco atual de CAD.

Para testar se um GRS para DAC pode melhorar a previsão de risco, é necessário reunir uma grande coorte de indivíduos representativos da população em geral que sejam: (i) livres de DAC evidente no momento do recrutamento (ii) avaliados de maneira uniforme quanto ao risco de DAC ( iii) e quem pode fornecer amostras de sangue para análise genética e (iv) quem pode ser acompanhado sistematicamente para resultados de Doenças Cardiovasculares (DCV). Tais coortes são raras nacional e internacionalmente. O Biobank UK (a um custo de > £ 30 milhões) foi estabelecido para resolver essa deficiência, embora uma de suas limitações seja que não é representativo da população em geral. Um dos principais fatores que inibem a montagem de tais coortes apenas para fins de pesquisa é o enorme custo inicial de estabelecer a infraestrutura necessária para recrutar um tamanho de amostra suficientemente grande. Nesse contexto, o recém-iniciado Programa de Verificação de Saúde Vascular do NHS do Departamento de Saúde oferece uma oportunidade única para estabelecer uma coorte, pois todos os indivíduos na faixa etária apropriada (40-74 anos) livres de DCV estão sendo convidados para seus consultórios gerais para um Exame de Saúde Vascular. O grande número de indivíduos que serão avaliados de maneira sistemática quanto ao risco cardiovascular e todos terão amostras de sangue coletadas rotineiramente para perfil lipídico fornece um cenário ideal para adicionar um projeto de pesquisa que pode ajudar a determinar se um GRS será útil na previsão de DAC risco. Em suma, o programa Vascular Health Check oferece uma oportunidade única para testar, de forma ampla e a um custo marginal, se no futuro a adição de informações genéticas melhorará a previsão do risco de DAC.

Hipótese A adição de informações genéticas na forma de uma Pontuação de Risco Genético com base em descobertas recentes de variantes genéticas que se associam à DAC melhorará a previsão do risco de doença arterial coronariana.

Objetivos

O objetivo do estudo GENVASC é recrutar (com consentimento informado) indivíduos que frequentam suas clínicas de clínica geral para fazer um exame de saúde vascular. Os sujeitos serão solicitados a consentir em:

• Fornecimento de amostras de sangue para pesquisa (na maioria dos casos, coletadas ao mesmo tempo que amostras clínicas para verificação vascular).
• Permitir que o banco de dados de pesquisa do GENVASC mantenha dados semi-anonimizados (sem nomes identificáveis) sobre sua pontuação de risco de DCV calculada usando algoritmos convencionais.
• Permitir que o banco de dados seja atualizado periodicamente com quaisquer resultados de DCV por meio de bancos de dados de práticas de GP, bem como de registros nacionais apropriados.
• Para permitir que suas amostras armazenadas sejam usadas para DNA e outras análises (novamente anonimizadas).

O Estudo GENVASC não interferirá com o imperativo clínico primário do Programa de Verificação de Saúde Vascular. Ele analisará retrospectivamente se a adição de um GRS teria melhorado a previsão de risco de DAC.