Genetics and Vascular Health Check Study (GENVASC) har til formål at hjælpe med at afgøre, om indsamling af genetisk information kan forbedre forudsigelsen af ​​risikoen for koronararteriesygdom (CAD) (GENVASC)

Koronararteriesygdom (CAD) er den hyppigste årsag til for tidlig død og invaliditet i Storbritannien. Adskillige demografiske og livsstilsfaktorer, såsom alder, køn, rygning, hypertension, diabetes og dyslipidæmi bidrager til risikoen for CAD. En række CAD-forudsigelsesrisikoalgoritmer baseret på disse faktorer, såsom Framingham- og QRisk2-scorerne, er blevet udviklet og tillader klassificering af individer i lav (< 10 %), medium (10-20 %) og høj (> 20 %) 10 års CAD-risiko. Disse risikoscore er blevet brugt til at identificere og målrette primære forebyggelsesforanstaltninger til dem med størst risiko. Selvom målretning af sådanne individer klart er fordelagtigt, fordi mange flere forsøgspersoner er placeret i mellem- eller lavrisikokategorierne, selvom deres proportionale risiko er lavere, sker der i absolutte tal faktisk flere hændelser i disse grupper. Forbedring af nøjagtigheden af ​​risikokategorisering for CAD er derfor en høj folkesundheds- og klinisk prioritet.

Arv spiller en vigtig rolle i ætiologien af ​​CAD. Risikoen for et individ er 4-8 gange højere, hvis en førstegradsslægtning er død for tidligt af CAD. Arveligheden af ​​CAD anslås til omkring 50 %. I nogle, især nyere risikoscore, er en "familiehistorie" af CAD inkluderet i algoritmen. Men at identificere en positiv familiehistorie på grund af arv har betydelige begrænsninger. Familiehistorie baseret på tilbagekaldelse kan være notorisk unøjagtig. Algoritmer varierer i aldersgrænsen, der bruges til at definere en positiv familiehistorie. Desuden er en persons familie muligvis ikke tilstrækkelig stor (f.eks. ingen søskende) for at vurdere familiær risiko, kunne familiemedlemmer være døde af konkurrerende årsager (f.eks. kræft eller trafikulykker) før manifestation af CAD, eller kunne have udviklet CAD, men på grund af en stærk livsstilsfaktor såsom stor rygning. Kort sagt, selvom en familiehistorie med CAD kan være nyttig, er den hverken et tilstrækkeligt eller nøjagtigt surrogat for en persons genetiske risiko.

For nylig er der gjort betydelige fremskridt med direkte at dissekere det genetiske grundlag for CAD. I arbejde ledet af Principal Investigator i samarbejde med nationale og internationale samarbejdspartnere er over 30 almindelige genetiske varianter (båret af mellem 10-80 % af befolkningen) blevet identificeret, som øger risikoen for CAD med mellem 5-30 % pr. kopi af hver variant. Yderligere varianter vil sandsynligvis dukke op i det igangværende arbejde og især lavere frekvensvarianter, der har mere kraftfulde effekter. Individuelt har de genetiske varianter ikke tilstrækkelig diskrimination til individuelt at ændre risikoforudsigelsen tilstrækkeligt. En genetisk risikoscore (GRS) baseret på at kombinere varianterne (justeret for deres individuelle effekter) kunne dog være mere kraftfuld. Faktisk viste vi i en nylig undersøgelse, at der var en > 3 gange forskel i odds ratio for CAD mellem disse forsøgspersoner i den højeste kvintil sammenlignet med dem i den laveste kvintil for en GRS-score baseret på 25 af de oprindeligt identificerede CAD-associerede varianter. Dette svarer til eller er større end styrken af ​​sammenhængen set med andre etablerede risikofaktorer såsom blodtryk og kolesterol. Tilføjelse af yderligere varianter, efterhånden som de opdages til GRS, vil sandsynligvis yderligere forbedre dets risikoforudsigelsespotentiale. Derfor giver nyere opdagelser på basis af CAD nu en ramme for at teste, om tilføjelse af genetisk information i form af en genetisk risikoscore kan forbedre den nuværende risikoforudsigelse af CAD.

For at teste, om en GRS for CAD kan forbedre risikoforudsigelse, kræver det, at man samler en stor kohorte af individer, der er repræsentative for den generelle befolkning, som er: (i) fri for åbenlys CAD ved rekruttering (ii) som vurderes på en ensartet måde for deres CAD-risiko (i) iii) og hvem der kan levere blodprøver til genetisk analyse og (iv) hvem der kan følges systematisk op for udfald af hjerte-kar-sygdomme (CVD). Sådanne årgange er sjældne nationalt og internationalt. Biobank UK (til en pris på > £30 millioner) er blevet etableret for at afhjælpe denne mangel, selvom en af ​​dens begrænsninger er, at den ikke er repræsentativ for den generelle befolkning. En af nøglefaktorerne, der hæmmer samlingen af ​​sådanne kohorter udelukkende til forskningsformål, er de enorme startomkostninger ved at etablere den infrastruktur, der kræves for at rekruttere en tilstrækkelig stor stikprøvestørrelse. I denne sammenhæng giver det nyligt igangsatte Department of Health NHS Vascular Health Check Program en unik mulighed for at etablere en sådan kohorte, da alle individer i den passende aldersgruppe (40-74 år) fri for hjerte-kar-sygdomme inviteres til deres almene praksis for en Vaskulært helbredstjek. Det store antal forsøgspersoner, der vil blive vurderet på en systematisk måde for kardiovaskulær risiko, og som alle vil få blodprøver rutinemæssigt indsamlet til lipidprofilering, giver et ideelt scenarie til at tilføje et forskningsprojekt, der kan hjælpe med at afgøre, om en GRS vil være nyttig til at forudsige CAD risiko. Kort sagt giver Vascular Health Check-programmet en enestående mulighed for på en større måde og til en marginal pris at teste, om tilføjelse af genetisk information i fremtiden vil forbedre forudsigelse af CAD-risiko.

Hypotese Tilføjelse af genetisk information i form af en genetisk risikoscore baseret på nylige opdagelser af genetiske varianter, der associeres med CAD, vil forbedre risikoforudsigelsen af ​​koronararteriesygdom.

Mål

Formålet med GENVASC-undersøgelsen er at rekruttere (med informeret samtykke) forsøgspersoner, der går i deres praktiserende læge, for at få et vaskulært helbredstjek. Forsøgspersoner vil blive bedt om at give samtykke til:

• Levering af blodprøver til forskning (i de fleste tilfælde taget samtidig med kliniske prøver til deres vaskulære kontrol).
• Tillad GENVASC-forskningsdatabasen at opbevare semi-anonymiserede (ingen identificerbare navne) data på deres CVD-risikoscore beregnet ved hjælp af konventionelle algoritmer.
• At tillade, at databasen regelmæssigt opdateres med eventuelle CVD-resultater via praktiserende lægedatabaser samt fra relevante nationale registre.
• For at tillade, at deres lagrede prøver bruges til DNA og andre analyser (igen anonymiseret).

GENVASC-undersøgelsen vil ikke gribe ind i det primære kliniske krav i det vaskulære sundhedstjek-program. Det vil retrospektivt analysere, om tilføjelse af en GRS ville have forbedret forudsigelse af CAD-risiko.