Die Genetics and Vascular Health Check Study (GENVASC) soll helfen festzustellen, ob das Sammeln genetischer Informationen die Vorhersage des Risikos einer koronaren Herzkrankheit (KHK) verbessern kann (GENVASC)

Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist die häufigste Ursache für vorzeitigen Tod und Behinderung im Vereinigten Königreich. Mehrere demografische und Lebensstilfaktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes und Dyslipidämie tragen zum KHK-Risiko bei. Eine Reihe von CAD-Vorhersagerisikoalgorithmen, die auf diesen Faktoren basieren, wie z. B. der Framingham- und der QRisk2-Score, wurden entwickelt und ermöglichen die Klassifizierung von Personen in niedrig (< 10 %), mittel (10-20 %) und hoch (> 20 %). 10-Jahres-CAD-Risiko. Diese Risikobewertungen wurden verwendet, um Primärpräventionsmaßnahmen zu identifizieren und auf diejenigen mit dem höchsten Risiko auszurichten. Während die Ausrichtung auf solche Personen eindeutig vorteilhaft ist, da viel mehr Personen in den Kategorien mit mittlerem oder niedrigem Risiko angesiedelt sind, obwohl ihr proportionales Risiko geringer ist, treten in absoluten Zahlen tatsächlich mehr Ereignisse in diesen Gruppen auf. Die Verbesserung der Genauigkeit der Risikokategorisierung für KHK hat daher eine hohe öffentliche Gesundheit und klinische Priorität.

Vererbung spielt eine wichtige Rolle in der Ätiologie von CAD. Das individuelle Risiko ist 4- bis 8-fach höher, wenn ein Verwandter ersten Grades vorzeitig an CAD gestorben ist. Die Heritabilität von CAD wird auf etwa 50 % geschätzt. Bei einigen, insbesondere neueren Risiko-Scores, ist eine „Familiengeschichte“ von KHK in den Algorithmus eingeschlossen. Die Identifizierung einer positiven Familienanamnese aufgrund von Vererbung weist jedoch erhebliche Einschränkungen auf. Die Familienanamnese auf der Grundlage von Rückrufen kann notorisch ungenau sein. Algorithmen variieren in der Altersgrenze, die verwendet wird, um eine positive Familienanamnese zu definieren. Darüber hinaus ist die Familie einer Person möglicherweise nicht groß genug (z. keine Geschwister), um das familiäre Risiko zu beurteilen, könnten Familienmitglieder an konkurrierenden Ursachen gestorben sein (z. Krebs oder Verkehrsunfälle) vor der Manifestation von KHK oder hätten KHK entwickeln können, jedoch aufgrund eines starken Lebensstilfaktors wie starkes Rauchen. Kurz gesagt, obwohl eine Familiengeschichte von CAD nützlich sein kann, ist sie weder ein ausreichender noch ein genauer Ersatz für das genetische Risiko einer Person.

Kürzlich wurden bedeutende Fortschritte bei der direkten Analyse der genetischen Grundlage von KHK erzielt. In einer vom Hauptforscher geleiteten Arbeit in Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Mitarbeitern wurden über 30 häufige genetische Varianten (die von 10–80 % der Bevölkerung getragen werden) identifiziert, die das KHK-Risiko um 5–30 % pro Kopie erhöhen Variante. Weitere Varianten werden wahrscheinlich in der laufenden Arbeit entstehen und insbesondere Varianten mit niedrigerer Frequenz, die stärkere Effekte haben. Individuell haben die genetischen Varianten keine ausreichende Unterscheidungskraft, um die Risikovorhersage individuell ausreichend zu ändern. Ein genetischer Risiko-Score (GRS), der auf der Kombination der Varianten basiert (bereinigt um ihre individuellen Auswirkungen), könnte jedoch aussagekräftiger sein. Tatsächlich haben wir in einer kürzlich durchgeführten Studie gezeigt, dass es einen > 3-fachen Unterschied im Odds Ratio für KHK zwischen den Probanden im höchsten Quintil im Vergleich zu denen im niedrigsten Quintil für einen GRS-Score basierend auf 25 der ursprünglich identifizierten KHK-assoziierten gab Varianten. Dies ist ähnlich oder größer als die Stärke der Assoziation, die mit anderen etablierten Risikofaktoren wie Blutdruck und Cholesterin beobachtet wird. Das Hinzufügen weiterer Varianten, sobald sie entdeckt werden, zum GRS wird wahrscheinlich sein Potenzial zur Risikovorhersage weiter verbessern. Daher bieten neuere Entdeckungen auf der Grundlage von CAD nun einen Rahmen zum Testen, ob das Hinzufügen genetischer Informationen in Form eines genetischen Risiko-Scores die aktuelle Risikovorhersage von CAD verbessern kann.

Um zu testen, ob ein GRS für KHK die Risikovorhersage verbessern kann, muss eine große Kohorte von Personen zusammengestellt werden, die repräsentativ für die allgemeine Bevölkerung sind: (i) bei der Einstellung frei von offenkundiger KHK (ii) die einheitlich auf ihr KHK-Risiko beurteilt werden ( iii) und wer Blutproben für genetische Analysen bereitstellen kann und (iv) wer systematisch auf Ergebnisse von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) nachuntersucht werden kann. Solche Kohorten sind national und international selten. Die Biobank UK (mit Kosten von > 30 Mio. £) wurde gegründet, um diesen Mangel zu beheben, obwohl eine ihrer Einschränkungen darin besteht, dass sie nicht repräsentativ für die allgemeine Bevölkerung ist. Einer der Schlüsselfaktoren, der die Zusammenstellung solcher Kohorten ausschließlich zu Forschungszwecken hemmt, sind die enormen anfänglichen Kosten für die Einrichtung der Infrastruktur, die erforderlich ist, um eine ausreichend große Stichprobengröße zu rekrutieren. In diesem Zusammenhang bietet das kürzlich initiierte Vascular Health Check-Programm des Gesundheitsministeriums des NHS eine einzigartige Gelegenheit, eine solche Kohorte einzurichten, da alle Personen in der entsprechenden Altersgruppe (40-74 Jahre), die frei von CVD sind, in ihre Hausarztpraxis eingeladen werden a Gefäßgesundheitscheck. Die große Anzahl von Probanden, die systematisch auf kardiovaskuläres Risiko untersucht werden und bei denen routinemäßig Blutproben für die Lipidprofilierung entnommen werden, bietet ein ideales Szenario, um ein Forschungsprojekt hinzuzufügen, das dabei helfen kann, festzustellen, ob ein GRS bei der Vorhersage von KHK nützlich sein wird Risiko. Kurz gesagt, das Vascular Health Check-Programm bietet eine einzigartige Gelegenheit, in großem Umfang und zu geringen Kosten zu testen, ob das Hinzufügen genetischer Informationen in Zukunft die KHK-Risikovorhersage verbessern wird.

Hypothese Die Hinzufügung genetischer Informationen in Form eines genetischen Risiko-Scores auf der Grundlage jüngster Entdeckungen genetischer Varianten, die mit KHK assoziiert sind, wird die Risikovorhersage einer koronaren Herzkrankheit verbessern.

Ziele

Das Ziel der GENVASC-Studie ist die Rekrutierung (mit Einverständniserklärung) von Probanden, die ihre Hausarztpraxen aufsuchen, um sich einem vaskulären Gesundheitscheck zu unterziehen. Die Probanden werden gebeten, Folgendes zu akzeptieren:

• Bereitstellung von Blutproben für die Forschung (in den meisten Fällen gleichzeitig mit klinischen Proben für deren Gefäßkontrolle).
• Erlauben Sie der GENVASC-Forschungsdatenbank, halbanonymisierte (keine identifizierbaren Namen) Daten zu ihrem CVD-Risiko-Score zu speichern, der mit herkömmlichen Algorithmen berechnet wurde.
• Damit die Datenbank regelmäßig mit CVD-Ergebnissen über GP-Praxisdatenbanken sowie von geeigneten nationalen Registern aktualisiert werden kann.
• Damit ihre gelagerten Proben für DNA- und andere Analysen (wiederum anonymisiert) verwendet werden können.

Die GENVASC-Studie wird die primäre klinische Notwendigkeit des Vascular Health Check-Programms nicht beeinträchtigen. Es wird retrospektiv analysiert, ob die Hinzufügung eines GRS die KHK-Risikovorhersage verbessert hätte.