El estudio de verificación de salud vascular y genética (GENVASC) tiene como objetivo ayudar a determinar si la recopilación de información genética puede mejorar la predicción del riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (CAD) (GENVASC)

La enfermedad de las arterias coronarias (CAD) es la causa más común de muerte prematura y discapacidad en el Reino Unido. Varios factores demográficos y de estilo de vida, como la edad, el sexo, el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes y la dislipidemia, contribuyen al riesgo de EAC. Se han desarrollado varios algoritmos de predicción del riesgo de CAD basados ​​en estos factores, como las puntuaciones de Framingham y QRisk2, que permiten clasificar a las personas en bajo (< 10 %), medio (10-20 %) y alto (> 20 %). Riesgo de CAD a 10 años. Estos puntajes de riesgo se han utilizado para identificar y orientar las medidas de prevención primaria a las personas con mayor riesgo. Si bien apuntar a tales individuos es claramente beneficioso, porque muchos más sujetos se ubican en las categorías de riesgo intermedio o bajo, aunque su riesgo proporcional es menor, en términos absolutos ocurren más eventos en estos grupos. Por lo tanto, mejorar la precisión de la categorización del riesgo de CAD es una alta prioridad clínica y de salud pública.

La herencia juega un papel importante en la etiología de la CAD. El riesgo para un individuo es de 4 a 8 veces mayor si un pariente de primer grado ha muerto prematuramente de CAD. La heredabilidad de CAD se estima en alrededor del 50%. En algunos puntajes de riesgo, especialmente los más recientes, se incluye en el algoritmo un "antecedente familiar" de CAD. Sin embargo, la identificación de antecedentes familiares positivos por herencia tiene importantes limitaciones. La historia familiar basada en el recuerdo puede ser notoriamente inexacta. Los algoritmos varían en el límite de edad utilizado para definir un historial familiar positivo. Además, la familia de un individuo puede no ser lo suficientemente grande (p. sin hermanos) para evaluar el riesgo familiar, los miembros de la familia podrían haber muerto por causas contrapuestas (p. cáncer o accidentes de tránsito) antes de manifestar CAD, o podría haber desarrollado CAD pero debido a un fuerte factor de estilo de vida como fumar mucho. En resumen, aunque un historial familiar de CAD puede ser útil, no es un sustituto suficiente ni preciso del riesgo genético de un individuo.

Recientemente, se ha logrado un progreso significativo en la disección directa de la base genética de la CAD. En el trabajo dirigido por el Investigador Principal en colaboración con colaboradores nacionales e internacionales, se identificaron más de 30 variantes genéticas comunes (portadas por entre el 10 y el 80 % de la población) que aumentan el riesgo de CAD entre un 5 y un 30 % por copia de cada variante. Es probable que surjan más variantes en el trabajo en curso y, especialmente, variantes de frecuencia más baja que tienen efectos más potentes. Individualmente, las variantes genéticas no tienen suficiente discriminación para cambiar individualmente la predicción del riesgo lo suficiente. Sin embargo, un puntaje de riesgo genético (GRS) basado en la combinación de las variantes (ajustado por sus efectos individuales) podría ser más poderoso. De hecho, en un estudio reciente mostramos que había una diferencia de > 3 veces en la razón de posibilidades para CAD entre los sujetos en el quintil más alto en comparación con los del quintil más bajo para una puntuación GRS basada en 25 de los factores asociados con CAD identificados inicialmente. variantes. Esto es similar o mayor que la fuerza de asociación observada con otros factores de riesgo establecidos, como la presión arterial y el colesterol. Es probable que la adición de más variantes a medida que se descubren al GRS mejore aún más su potencial de predicción de riesgos. Por lo tanto, los descubrimientos recientes sobre la base de CAD ahora proporcionan un marco para probar si agregar información genética en forma de una puntuación de riesgo genético puede mejorar la predicción actual del riesgo de CAD.

Para probar si un GRS para CAD puede mejorar la predicción del riesgo, se requiere reunir una gran cohorte de individuos representativos de la población general que estén: (i) libres de CAD manifiesta en el momento del reclutamiento (ii) que sean evaluados de manera uniforme por su riesgo de CAD ( iii) y quién puede proporcionar muestras de sangre para el análisis genético y (iv) quién puede ser objeto de un seguimiento sistemático de los resultados de enfermedades cardiovasculares (ECV). Tales cohortes son raras a nivel nacional e internacional. Biobank UK (a un costo de > £ 30 millones) se ha establecido para abordar esta deficiencia, aunque una de sus limitaciones es que no es representativo de la población general. Uno de los factores clave que inhibe el montaje de este tipo de cohortes únicamente con fines de investigación es el enorme costo inicial de establecer la infraestructura necesaria para reclutar una muestra suficientemente grande. En este contexto, el recientemente iniciado Programa de Control de Salud Vascular del NHS del Departamento de Salud brinda una oportunidad única para establecer una cohorte de este tipo, ya que todas las personas en el rango de edad apropiado (40-74 años) libres de ECV están siendo invitadas a sus prácticas generales por un período de tiempo. Chequeo de salud vascular. La gran cantidad de sujetos que serán evaluados de manera sistemática para determinar el riesgo cardiovascular y de quienes se recolectarán muestras de sangre de manera rutinaria para el perfil de lípidos brinda un escenario ideal para agregar un proyecto de investigación que pueda ayudar a determinar si una GRS será útil para predecir la EAC. riesgo. En resumen, el programa Vascular Health Check brinda una oportunidad única para probar, de manera importante y con un costo marginal, si en el futuro la adición de información genética mejorará la predicción del riesgo de CAD.

Hipótesis La adición de información genética en forma de puntuación de riesgo genético basada en descubrimientos recientes de variantes genéticas que se asocian con CAD mejorará la predicción del riesgo de enfermedad de las arterias coronarias.

Objetivos

El objetivo del Estudio GENVASC es reclutar (con consentimiento informado) sujetos que asisten a sus consultas de médicos de cabecera para someterse a un Control de Salud Vascular. Se pedirá a los sujetos que den su consentimiento para:

• Suministro de muestras de sangre para investigación (en la mayoría de los casos tomadas al mismo tiempo que las muestras clínicas para su control vascular).
• Permitir que la base de datos de investigación GENVASC contenga datos semi-anonimizados (sin nombres identificables) sobre su puntuación de riesgo de ECV calculada utilizando algoritmos convencionales.
• Permitir que la base de datos se actualice periódicamente con cualquier resultado de CVD a través de las bases de datos de práctica de GP, así como de los registros nacionales apropiados.
• Permitir que sus muestras almacenadas se utilicen para ADN y otros análisis (nuevamente anónimos).

El Estudio GENVASC no interferirá con el imperativo clínico principal del Programa de Control de Salud Vascular. Analizará retrospectivamente si la adición de un GRS habría mejorado la predicción del riesgo de CAD.