De Genetics and Vascular Health Check Study (GENVASC) is bedoeld om te helpen bepalen of het verzamelen van genetische informatie de voorspelling van het risico op coronaire hartziekte (CAD) kan verbeteren (GENVASC)

Coronaire hartziekte (CAD) is de meest voorkomende oorzaak van vroegtijdig overlijden en invaliditeit in het VK. Verschillende demografische en leefstijlfactoren, zoals leeftijd, geslacht, roken, hypertensie, diabetes en dyslipidemie, dragen bij aan het risico op CAD. Een aantal CAD-voorspellingsrisico-algoritmen op basis van deze factoren, zoals de Framingham- en de QRisk2-scores, zijn ontwikkeld en maken classificatie van individuen mogelijk in laag (< 10%), gemiddeld (10-20%) en hoog (> 20%) 10 jaar CAD-risico. Deze risicoscores zijn gebruikt om primaire preventiemaatregelen te identificeren en toe te spitsen op degenen met het hoogste risico. Hoewel het richten op dergelijke personen duidelijk gunstig is, omdat veel meer proefpersonen zich in de midden- of laagrisicocategorieën bevinden, hoewel hun proportionele risico lager is, vinden er in absolute termen meer gebeurtenissen plaats in deze groepen. Het verbeteren van de nauwkeurigheid van risicocategorisatie voor CAD is daarom een ​​hoge volksgezondheids- en klinische prioriteit.

Overerving speelt een belangrijke rol in de etiologie van CAD. Het risico voor een individu is 4-8 maal hoger als een familielid in de eerste graad voortijdig is overleden aan CAD. De erfelijkheidsgraad van CAD wordt geschat op ongeveer 50%. In sommige, vooral recentere risicoscores, is een "familiegeschiedenis" van CAD opgenomen in het algoritme. Het identificeren van een positieve familiegeschiedenis als gevolg van overerving heeft echter aanzienlijke beperkingen. Familiegeschiedenis op basis van herinnering kan notoir onnauwkeurig zijn. Algoritmen variëren in de leeftijdsgrens die wordt gebruikt om een ​​positieve familiegeschiedenis te definiëren. Bovendien kan het gezin van een persoon niet groot genoeg zijn (bijv. geen broers en zussen) om het familiale risico te beoordelen, zouden familieleden kunnen zijn overleden door concurrerende oorzaken (bijv. kanker of verkeersongevallen) voordat CAD zich manifesteerde, of CAD had kunnen ontwikkelen maar vanwege een sterke levensstijlfactor zoals zwaar roken. Kortom, hoewel een familiegeschiedenis van CAD nuttig kan zijn, is het geen voldoende of nauwkeurig surrogaat voor het genetische risico van een individu.

Onlangs is er aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het rechtstreeks ontleden van de genetische basis van CAD. In werk onder leiding van de hoofdonderzoeker in samenwerking met nationale en internationale medewerkers zijn meer dan 30 veel voorkomende genetische varianten (gedragen door tussen de 10-80% van de bevolking) geïdentificeerd die het risico op CAD verhogen met tussen de 5-30% per exemplaar van elk variant. Er zullen waarschijnlijk meer varianten ontstaan ​​in het lopende werk en vooral varianten met een lagere frequentie die krachtigere effecten hebben. Individueel hebben de genetische varianten niet voldoende discriminatie om de risicovoorspelling individueel voldoende te veranderen. Een Genetic Risk Score (GRS) op basis van het combineren van de varianten (gecorrigeerd voor hun individuele effecten) zou echter krachtiger kunnen zijn. In een recente studie hebben we inderdaad aangetoond dat er een > 3-voudig verschil was in odds ratio voor CHZ tussen proefpersonen in het hoogste kwintiel vergeleken met proefpersonen in het laagste kwintiel voor een GRS-score op basis van 25 van de aanvankelijk geïdentificeerde CAD-geassocieerde varianten. Dit is vergelijkbaar met of groter dan de sterkte van de associatie die wordt gezien met andere vastgestelde risicofactoren zoals bloeddruk en cholesterol. Toevoeging van verdere varianten zodra ze worden ontdekt aan de GRS zal waarschijnlijk het risicovoorspellingspotentieel verder verbeteren. Daarom bieden recente ontdekkingen op basis van CAD nu een raamwerk om te testen of het toevoegen van genetische informatie in de vorm van een genetische risicoscore de huidige risicovoorspelling van CAD kan verbeteren.

Om te testen of een GRS voor CAD de risicovoorspelling kan verbeteren, moet een groot cohort van individuen worden samengesteld die representatief zijn voor de algemene bevolking die: (i) vrij zijn van openlijke CAD bij rekrutering (ii) die op een uniforme manier worden beoordeeld op hun CAD-risico ( iii) en wie bloedmonsters kan leveren voor genetische analyse en (iv) wie systematisch kan worden opgevolgd voor uitkomsten van cardiovasculaire aandoeningen (HVZ). Dergelijke cohorten zijn nationaal en internationaal zeldzaam. Biobank UK (tegen een kostprijs van > £ 30 miljoen) is opgericht om dit tekort aan te pakken, hoewel een van de beperkingen is dat het niet representatief is voor de algemene bevolking. Een van de belangrijkste factoren die het samenstellen van dergelijke cohorten uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden belemmert, zijn de enorme initiële kosten voor het opzetten van de infrastructuur die nodig is om een ​​voldoende grote steekproefomvang te rekruteren. In deze context biedt het onlangs gestarte Department of Health NHS Vascular Health Check Program een ​​unieke kans om zo'n cohort op te zetten, aangezien alle individuen in de juiste leeftijdscategorie (40-74 jaar) die vrij zijn van HVZ, worden uitgenodigd voor een bezoek aan hun huisartsenpraktijk. Vasculaire gezondheidscheck. Het grote aantal proefpersonen dat op een systematische manier zal worden beoordeeld op cardiovasculair risico en die allemaal routinematig bloedmonsters zullen laten nemen voor lipidenprofilering, biedt een ideaal scenario om een ​​onderzoeksproject toe te voegen dat kan helpen bepalen of een GRS nuttig zal zijn bij het voorspellen van CAD risico. Kortom, het Vascular Health Check-programma biedt een unieke kans om op een belangrijke manier en tegen marginale kosten te testen of in de toekomst het toevoegen van genetische informatie de CAD-risicovoorspelling zal verbeteren.

Hypothese Toevoeging van genetische informatie in de vorm van een genetische risicoscore op basis van recente ontdekkingen van genetische varianten die verband houden met CAD zal de risicovoorspelling van coronaire hartziekte verbeteren.

Doelstellingen

Het doel van de GENVASC-studie is om (met geïnformeerde toestemming) proefpersonen te werven die hun huisartspraktijken bezoeken voor een vasculaire gezondheidscontrole. Onderwerpen zal worden gevraagd om toestemming te geven voor:

• Het verstrekken van bloedmonsters voor onderzoek (in de meeste gevallen tegelijkertijd genomen met klinische monsters voor hun vasculaire controle).
• Laat de GENVASC-onderzoeksdatabase semi-geanonimiseerde (geen identificeerbare namen) gegevens bevatten over hun CVD-risicoscore berekend met behulp van conventionele algoritmen.
• Om ervoor te zorgen dat de database periodiek wordt bijgewerkt met eventuele HVZ-uitkomsten via databases van huisartsenpraktijken en van geschikte nationale registers.
• Om hun opgeslagen monsters te laten gebruiken voor DNA- en andere analyses (wederom geanonimiseerd).

De GENVASC-studie zal niet interfereren met de primaire klinische noodzaak van het Vascular Health Check-programma. Het zal achteraf analyseren of toevoeging van een GRS de voorspelling van CAD-risico's zou hebben verbeterd.