Une étude clinique pour évaluer la combinaison de deux médicaments (177Lu-DOTATATE et Nivolumab) dans les tumeurs neuroendocrines

Critère d'intégration:

1. Patients ayant volontairement signé et daté le formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles avant l'exécution de toute procédure liée au protocole.
2. Patients atteints d'une TNE de grade 3 avancée/métastatique, histologiquement confirmée, bien différenciée ou d'une NEC peu différenciée du pancréas, du tractus gastro-intestinal, du poumon et du site primitif inconnu au moment du diagnostic ou après la progression vers un traitement systémique. Les patients seront inscrits dans deux cohortes en fonction du traitement de leur cancer susmentionné : Cohorte 1 : Patients sans chimiothérapie antérieure. Cohorte 2 : Patients ayant reçu une ligne de chimiothérapie.
3. Âge ≥18 ans.

4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur RECIST v.1.1 répondant aux critères suivants :

   1. Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence ou l'embolisation du foie doivent montrer des signes de progression de la maladie selon RECIST v.1.1 pour être considérées comme une lésion cible.
   2. Les patients de la cohorte 2 doivent montrer des preuves de progression de la maladie par des techniques d'imagerie radiologique selon RECIST v.1.1 dans les 3 mois précédant la signature du consentement éclairé.
5. Présence confirmée de récepteurs de la somatostatine sur les lésions tumorales sur la base d'une imagerie PET-Gallium (SomaKit) positive dans les 8 semaines précédant l'inscription à l'étude. Au moins une lésion doit avoir une absorption de 64-Gallium supérieure à celle du foie normal selon le jugement de l'investigateur.
6. Score de performance de Karnofsky ≥ 60 et indice de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Espérance de vie ≥ 6 mois.

8. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   1. Concentration d'hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. GB ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Plaquettes ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Fonction rénale adéquate définie par une créatinine sérique ≤ 150 μmol/L ou 1,7 mg/dL, ou une clairance de la créatinine ou un taux de filtration glomérulaire mesuré (à l'aide de méthodes de clairance plasmatique) ≥ 50 mL/min.
10. Fonction hépatique adéquate définie comme une bilirubine totale ≤ 3 x LSN et aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes).
11. Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL (ou albumine sérique < 3,0 g/dL si le temps de prothrombine est dans la plage normale).
12. Les patientes doivent être soit en âge de procréer (c'est-à-dire post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant six mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception acceptables comprennent le dispositif intra-utérin, le contraceptif oral, l'implant sous-cutané et/ou la double barrière.
13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
14. Récupération à un grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie et/ou de la toxicité cutanée et/ou de l'asthénie).

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec> 30 mg d'octréotide LAR à des intervalles de 3 à 4 semaines dans les 12 semaines précédant l'inscription à l'étude.
2. Thérapie par radionucléide des récepteurs peptidiques (PRRT) à tout moment avant l'inscription à l'étude.
3. Chirurgie ciblée, radiothérapie (faisceau externe), chimiothérapie, embolisation, interférons, inhibiteurs de mTOR ou autre thérapie expérimentale dans les 12 semaines précédant l'inscription à l'étude. Dans la cohorte 2, la chimiothérapie doit être administrée au moins 4 semaines avant la première dose du traitement.
4. Traitement antérieur par anti-PDL-1/anti-PD-1 ou anti-CTL-4.
5. Métastases cérébrales connues, à moins que ces métastases n'aient été traitées et stabilisées pendant au moins 24 semaines avant l'inscription à l'étude. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales doivent subir un scanner crânien avec contraste pour documenter une maladie stable avant l'inscription à l'étude.
6. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (NYHA II-IV).
7. Diabète sucré non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 2 LSN.
8. Tout patient recevant un traitement par Octréotide à courte durée d'action, ininterrompu pendant 24 h avant et 24 h après l'administration de 177Lu-DOTATATE, ou tout patient recevant un traitement par Octréotide LAR, ininterrompu pendant au moins 6 semaines avant l'administration de 177Lu-DOTATATE, à moins que la fixation tumorale observée par imagerie Somakit pendant un traitement continu à l'octréotide soit au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale observée par imagerie planaire.
9. Hépatite B aiguë ou chronique (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B réactif), hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) ou antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
10. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) et de la maladie de Grave ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années ne sont pas exclus.
11. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude. REMARQUE : Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes systémiques > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone pour le remplacement surrénalien sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
12. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
13. Antécédents d'allogreffe d'organe.
14. Hypersensibilité connue au nivolumab, au 177Lu-DOTATATE ou à ses excipients.
15. Patients atteints de toute autre condition médicale, psychiatrique ou chirurgicale importante, actuellement non contrôlée par un traitement, qui peut interférer avec l'achèvement de l'étude. Les patients doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant le début du traitement.
16. Radiothérapie externe antérieure sur plus de 25 % de la moelle osseuse.
17. Incontinence urinaire.
18. Sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, œsophage, côlon, endomètre, cervicale/dysplasie, mélanome ou sein) à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 5 ans avant entrée à l'étude ET aucun traitement supplémentaire n'est requis pendant la période d'étude
19. Prisonniers ou patients en détention obligatoire.
20. Grossesse avérée ou suspectée ou lorsqu'une grossesse n'a pas été exclue
21. Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 mL/min