神経内分泌腫瘍における 2 つの薬剤 (177Lu-DOTATATE とニボルマブ) の組み合わせを評価するための臨床研究

包含基準:

1. -プロトコル関連の手順を実行する前に、規制および制度のガイドラインに従って、IRB / IECが承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに自発的に署名し、日付を記入した患者。
2. -進行性/転移性、組織学的に確認された、高分化グレード3 NETまたは膵臓、消化管、肺の低分化NEC、および診断時または1つの全身治療への進行後の不明な原発部位の患者。 患者は、前述のがんの治療法に基づいて 2 つのコホートに登録されます。 コホート 1: 以前に化学療法を受けていない患者。 コホート 2: 1 ラインの化学療法を受けた患者。
3. 年齢は18歳以上。

4. 患者は、以下の基準を満たすRECIST v.1.1に基づく測定可能な疾患を持っている必要があります。

   1. 外部ビーム放射線療法または高周波アブレーションや肝塞栓術などの局所治療を受けた病変は、標的病変と見なされるために、RECIST v.1.1 に基づく進行性疾患の証拠を示さなければなりません。
   2. コホート 2 の患者は、インフォームド コンセントに署名する前の 3 か月以内に、RECIST v.1.1 に従って放射線画像技術によって疾患進行の証拠を示す必要があります。
5. -陽性のPET-Gallium（SomaKit）イメージングに基づいて、腫瘍病変にソマトスタチン受容体の存在が確認された 研究への登録前の8週間。 研究者の判断によると、少なくとも 1 つの病変では、正常な肝臓よりも高い 64-ガリウムの取り込みが必要です。
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60およびEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤ 2。
7. -平均余命は6か月以上。

8. 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

   1. -ヘモグロビン濃度≥8.0 g/dL (5.0 mmol/L)。
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3)。
   3. 血小板≧75x10 9/L (75x103/mm3)。
9. -血清クレアチニン≤150μmol/ Lまたは1.7 mg / dLとして定義される適切な腎機能、またはクレアチニンクリアランスまたは測定された糸球体濾過率（血漿クリアランス法を使用）が≥50 mL /分。
10. -総ビリルビン≤3 x ULNおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULNとして定義される適切な肝機能（肝転移が存在する場合は≤5 x ULN）。
11. -血清アルブミン≧3.0 g/dL（プロトロンビン時間が正常範囲内の場合、血清アルブミン<3.0 g/dL）。
12. -女性患者は、生殖不能の可能性がある（つまり、病歴による閉経後：60歳以上で、代替の医学的原因なしで1年以上月経がない;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または病歴両側卵巣摘出術の）または研究登録時に血清妊娠検査が陰性である必要があります。 女性と男性の両方が、治療期間中および治療中止後 6 か月間、医学的に許容される避妊方法を使用することに同意する必要があります。 許容される避妊方法には、子宮内避妊器具、経口避妊薬、皮下インプラント、および/または二重バリアが含まれます。
13. -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
14. -以前の治療に由来する有害事象（AE）からグレード1以下への回復（脱毛症および/または皮膚毒性および/または無力症を除く）。

除外基準:

1. -研究への登録前の12週間以内に3〜4週間の間隔で> 30 mgのオクトレオチドLARによる治療。
2. -研究への登録前の任意の時点でのペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）。
3. -標的手術、放射線療法（外部ビーム）、化学療法、塞栓術、インターフェロン、mTOR阻害剤、またはその他の調査中の治療 研究への登録前の12週間。 コホート 2 では、化学療法は初回投与の少なくとも 4 週間前に投与する必要があります。
4. -抗PDL-1 /抗PD-1または抗CTL-4療法による以前の治療。
5. -既知の脳転移、ただし、これらの転移が治療されていない限り、研究への登録前に少なくとも24週間安定しています。 脳転移の既往歴のある患者は、研究への登録前に安定した疾患を記録するために、頭部 CT を取得する必要があります。
6. 制御不能なうっ血性心不全 (NYHA II-IV)。
7. -空腹時血糖値> 2 ULNによって定義される制御されていない真性糖尿病。
8. 177Lu-DOTATATE の投与前 24 時間および投与後 24 時間は中断できない短時間作用型オクトレオチドによる治療を受けている患者、またはオクトレオチド LAR による治療を受けている患者で、少なくとも投与前 6 週間は中断できない患者ただし、継続的なオクトレオチド治療中に Somakit イメージングで観察された腫瘍の取り込みが、平面イメージングで観察された正常な肝臓の取り込みと少なくとも同程度である場合を除きます。
9. -急性または慢性のB型肝炎（例：B型肝炎表面抗原反応性）、C型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出される）、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴（HIV 1/2抗体）。
10. -過去2年以内に活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患。 注: I 型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、皮膚障害 (白斑、乾癬、脱毛症など)、および過去 2 年以内に全身治療を必要としないグレーブ病の患者は除外されません。
11. -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の患者 研究治療の開始から14日以内。 注: 吸入または局所ステロイド、および副腎置換に相当する毎日 10 mg のプレドニゾンに相当する全身ステロイド用量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
12. -アクティブまたは以前に記録された炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）。
13. 同種臓器移植の歴史。
14. -ニボルマブ、177Lu-DOTATATEまたはその賦形剤に対する既知の過敏症。
15. -現在、治療によって制御されていない、他の重大な医学的、精神医学的、または外科的状態を有する患者 研究の完了を妨げる可能性があります。 患者は、治療を開始する少なくとも14日前に、大手術または重大な外傷の影響から回復している必要があります。
16. -骨髄の25％を超える以前の外照射療法。
17. 尿失禁。
18. -以前の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん、および以下の in situ がんを除く：膀胱、胃、食道、結腸、子宮内膜、子宮頸部/異形成、黒色腫、または乳房）の対象 少なくとも5年前に完全な寛解が達成された場合を除く研究に参加し、研究期間中に追加の治療は必要ありません
19. 強制収容されている囚人または患者。
20. -妊娠が確立または疑われる場合、または妊娠が除外されていない場合
21. クレアチニンクリアランスが30mL/分未満の腎不全