Klinikai vizsgálat két gyógyszer (177Lu-DOTATATE és Nivolumab) kombinációjának értékelésére neuroendokrin daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Azok a betegek, akik önkéntesen aláírták és keltezték az IRB/IEC által jóváhagyott írásos beleegyező nyilatkozatot a szabályozási és intézményi iránymutatásoknak megfelelően, mielőtt bármilyen protokollal kapcsolatos eljárást elvégeznének.
2. Előrehaladott/metasztatikus, szövettanilag igazolt, jól differenciált 3. fokozatú NET-ben vagy rosszul differenciált hasnyálmirigy-, gyomor-bél traktus-, tüdő- és ismeretlen elsődleges helyben szenvedő betegek a diagnózis felállításakor vagy egy szisztémás kezelésre való progresszió után. A betegeket két csoportba sorolják be a fent említett rák terápiája alapján: 1. kohorsz: Korábban kemoterápiában nem részesült betegek. 2. kohorsz: Azok a betegek, akik egy sor kemoterápiát kaptak.
3. Életkor ≥18 év.

4. A betegeknek a RECIST v.1.1 alapján mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. A külső sugárkezelést vagy loko-regionális terápiát, például rádiófrekvenciás ablációt vagy májembolizációt alkalmazó léziók esetében a RECIST v.1.1 alapján progresszív betegség jelét kell mutatni ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
   2. A 2. csoportba tartozó betegeknek a RECIST v.1.1 szerinti radiológiai képalkotási technikákkal bizonyítékot kell mutatniuk a betegség progressziójáról a tájékozott beleegyezés aláírása előtt 3 hónapon belül.
5. A szomatosztatin-receptorok megerősített jelenléte a daganatos elváltozásokon a vizsgálatba való felvételt megelőző 8 héten belüli pozitív PET-Gallium (SomaKit) képalkotás alapján. A vizsgáló megítélése szerint legalább egy lézió 64-gallium felvételének magasabbnak kell lennie, mint a normál májé.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 és az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) ≤ 2.
7. Várható élettartam ≥ 6 hónap.

8. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

   1. Hemoglobin koncentráció ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Vérlemezkék ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Megfelelő vesefunkció, ha a szérum kreatinin ≤ 150 μmol/l vagy 1,7 mg/dl, vagy a kreatinin clearance vagy a mért glomeruláris filtrációs sebesség (plazma clearance módszerekkel) ≥ 50 ml/perc.
10. Megfelelő májfunkció: összbilirubin ≤ 3 x ULN és aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen).
11. Szérum albumin ≥ 3,0 g/dl (vagy szérumalbumin < 3,0 g/dl, ha a protrombin idő a normál tartományon belül van).
12. A női betegeknek vagy nem szaporodási potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥60 éves, és ≥1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül; VAGY méheltávolítás, VAGY kétoldali petevezeték lekötés, VAGY anamnézisben szereplő nők bilaterális peteeltávolítás) vagy negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor. A nőknek és a férfiaknak egyaránt bele kell egyezniük, hogy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés abbahagyását követő hat hónapig. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik az intrauterin eszköz, az orális fogamzásgátló, a szubdermális implantátum és/vagy a kettős gát.
13. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
14. ≤ 1 fokozatú felépülés bármely korábbi kezelésből származó nemkívánatos eseményből (kivéve az alopeciát és/vagy a bőrtoxicitást és/vagy az astheniát).

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés >30 mg Octreotide LAR-ral 3-4 hetes időközönként a vizsgálatba való bevonást megelőző 12 héten belül.
2. Peptid receptor radionuklid terápia (PRRT) a vizsgálatba való beiratkozás előtt bármikor.
3. Célzott műtét, sugárterápia (külső sugár), kemoterápia, embolizáció, interferonok, mTOR-inhibitorok vagy egyéb vizsgálati terápia a vizsgálatba való felvételt megelőző 12 héten belül. A 2. kohorszban a kemoterápiát legalább 4 héttel a kezelés első adagja előtt kell alkalmazni.
4. Előzetes kezelés anti-PDL-1/anti-PD-1 vagy anti-CTL-4 terápiával.
5. Ismert agyi áttétek, kivéve, ha ezeket a metasztázisokat legalább 24 hétig kezelték és stabilizálták a vizsgálatba való bevonást megelőzően. Azon betegeknél, akiknek anamnézisében agyi metasztázisok szerepelnek, a vizsgálatba való bevonás előtt fej-CT-vel kell rendelkezniük, amely kontrasztot jelent a stabil betegség igazolására.
6. Nem kontrollált pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).
7. Nem kontrollált diabetes mellitus, amelyet az éhomi vércukorszint 2 feletti ULN-értéke határoz meg.
8. Bármely beteg, aki rövid hatású oktreotiddal végzett kezelésben részesül, amely 24 órával a 177Lu-DOTATATE beadása előtt és utána 24 órával nem szakítható meg, vagy bármely olyan beteg, aki olyan Octreotide LAR-kezelést kap, amelyet nem lehet megszakítani legalább 6 héttel a beadás előtt 177Lu-DOTATATE, kivéve, ha a Somakit képalkotással megfigyelt tumorfelvétel az oktreotid kezelés folytatása során legalább akkora, mint a planáris képalkotással megfigyelt normál májfelvétel.
9. Akut vagy krónikus hepatitis B (pl. Hepatitis B felületi antigénreaktív), hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatásra került) vagy humán immunhiány vírus (HIV) ismert kórtörténete (HIV 1/2 antitestek).
10. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. MEGJEGYZÉS: Az I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás miatt csak hormonpótlást igénylő reziduális hypothyreosis, a bőrbetegségek (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) és az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést nem igénylő Grave-kór nem kizárt.
11. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel végzett szisztémás kezelést igénylő állapotú betegek. MEGJEGYZÉS: Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti szisztémás szteroid dózisok a mellékvese pótlására.
12. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás).
13. Allogén szervátültetés története.
14. Nivolumabbal, 177Lu-DOTATATE-val vagy segédanyagaival szembeni ismert túlérzékenység.
15. Bármilyen más olyan jelentős egészségügyi, pszichiátriai vagy sebészeti betegségben szenvedő betegek, akiket jelenleg nem kontrollál a kezelés, és amely megzavarhatja a vizsgálat befejezését. A betegeknek legalább 14 nappal a kezelés megkezdése előtt felépülniük kell egy nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés következményeiből.
16. Előzetes külső sugárkezelés a csontvelő több mint 25%-ára.
17. Vizelettartási nehézség.
18. Korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő alanyok (kivéve a nem melanómás bőrrákot és a következő in situ daganatokat: hólyag-, gyomor-, nyelőcső-, vastagbél-, méhnyálkahártya-, méhnyak-/diszplázia, melanoma vagy emlőrák), kivéve, ha teljes remissziót értek el legalább 5 évvel a kezelés előtt vizsgálatba való belépés ÉS nincs szükség további terápiára a vizsgálati időszak alatt
19. Fogvatartottak vagy betegek, akiket kötelező őrizetbe venni.
20. Megállapított vagy feltételezett terhesség, vagy ha a terhességet nem zárták ki
21. Veseelégtelenség <30 ml/perc kreatinin-clearance esetén