En klinisk studie för att bedöma kombinationen av två läkemedel (177Lu-DOTATATE och Nivolumab) i neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter som frivilligt har undertecknat och daterat IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer innan några protokollrelaterade procedurer utförs.
2. Patienter med avancerad/metastaserad, histologiskt bekräftad, väldifferentierad grad 3 NET eller dåligt differentierad NEC i bukspottkörteln, mag-tarmkanalen, lungan och okänt primärt ställe vid diagnos eller efter progression till en systemisk behandling. Patienter kommer att inskrivas i två kohorter baserat på terapin av deras tidigare nämnda cancer: Kohort 1: Patienter utan tidigare kemoterapi. Kohort 2: Patienter som har fått en linje av kemoterapi.
3. Ålder ≥18 år.

4. Patienter måste ha en mätbar sjukdom baserad på RECIST v.1.1 som uppfyller följande kriterier:

   1. Lesioner som har genomgått extern strålbehandling eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation eller leverembolisering måste visa tecken på progressiv sjukdom baserad på RECIST v.1.1 för att anses vara en målskada.
   2. Patienter i kohort 2 måste visa tecken på sjukdomsprogression genom radiologiska bildtekniker enligt RECIST v.1.1 inom 3 månader före undertecknande av informerat samtycke.
5. Bekräftad närvaro av somatostatinreceptorer på tumörskador baserat på positiv PET-Gallium (SomaKit)-avbildning inom 8 veckor före inskrivning i studien. Minst en lesion bör ha ett upptag av 64-Gallium högre än den normala levern enligt utredarens bedömning.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 och Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) ≤ 2.
7. Förväntad livslängd på ≥ 6 månader.

8. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   1. Hemoglobinkoncentration ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Blodplättar ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Adekvat njurfunktion definierad som serumkreatinin ≤150 μmol/L eller 1,7 mg/dL, eller en kreatininclearance eller uppmätt glomerulär filtrationshastighet (med plasmaclearancemetoder) på ≥ 50 ml/min.
10. Adekvat leverfunktion definieras som total bilirubin ≤3 x ULN och aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN om levermetastaser finns).
11. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL (eller serumalbumin < 3,0 g/dL om protrombintiden ligger inom det normala intervallet).
12. Kvinnliga patienter måste antingen ha icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausala i anamnesen: ≥60 år gamla och ingen mens i ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas. Både kvinnor och män måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod under hela behandlingsperioden och i sex månader efter avslutad behandling. Acceptabla preventivmetoder inkluderar intrauterin anordning, oralt preventivmedel, subdermalt implantat och/eller dubbelbarriär.
13. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
14. Återhämtning till grad ≤ 1 från alla biverkningar (AE) som härrör från tidigare behandling (exklusive alopeci och/eller kutan toxicitet och/eller asteni).

Exklusions kriterier:

1. Behandling med >30 mg Octreotid LAR med 3-4 veckors intervall inom 12 veckor före inskrivning i studien.
2. Peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) när som helst innan inskrivningen i studien.
3. Riktad kirurgi, strålbehandling (extern stråle), kemoterapi, embolisering, interferoner, mTOR-hämmare eller annan undersökningsterapi inom 12 veckor före inskrivning i studien. I kohort 2 bör kemoterapi ges minst 4 veckor före första behandlingen.
4. Tidigare behandling med anti-PDL-1/anti-PD-1 eller anti-CTL-4 terapi.
5. Kända hjärnmetastaser, såvida inte dessa metastaser har behandlats och stabiliserats i minst 24 veckor före inskrivning i studien. Patienter med en anamnes på hjärnmetastaser måste ha en huvud-CT med kontrast för att dokumentera stabil sjukdom innan de registreras i studien.
6. Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (NYHA II-IV).
7. Okontrollerad diabetes mellitus definierad av ett fastande blodsocker >2 ULN.
8. Varje patient som får behandling med kortverkande Octreotid, som inte kan avbrytas under 24 timmar före och 24 timmar efter administrering av 177Lu-DOTATATE, eller någon patient som får behandling med Octreotid LAR, som inte kan avbrytas under minst 6 veckor före administreringen av 177Lu-DOTATATE, såvida inte tumörupptaget som observerats av Somakit-avbildning under fortsatt oktreotidbehandling är minst lika högt som normalt leverupptag som observerats vid plan avbildning.
9. Akut eller kronisk hepatit B (t.ex. Hepatit B ytantigenreaktiv), hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras) eller känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
10. Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. OBS: Patienter med typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) och Graves sjukdom som inte har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren är inte uteslutna.
11. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling. OBS: Inhalerade eller topikala steroider och systemiska steroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter för binjureproteser är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
12. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
13. Historik om allogen organtransplantation.
14. Känd överkänslighet mot nivolumab, 177Lu-DOTATATE eller dess hjälpämnen.
15. Patienter med något annat betydande medicinskt, psykiatriskt eller kirurgiskt tillstånd, för närvarande okontrollerade av behandling, som kan störa slutförandet av studien. Patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation eller betydande traumatisk skada minst 14 dagar innan behandlingen påbörjas.
16. Föregående extern strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen.
17. Urininkontinens.
18. Försökspersoner med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer och följande in situ cancerformer: urinblåsa, mag-, matstrups-, kolon-, endometrie-, livmoderhals-/dysplasi, melanom eller bröst) såvida inte en fullständig remission uppnåddes minst 5 år före studieinträde OCH ingen ytterligare terapi krävs under studieperioden
19. Fångar eller patienter som är tvångsfrihetsberövade.
20. Fastställd eller misstänkt graviditet eller när graviditet inte har uteslutits
21. Njursvikt med kreatininclearance < 30 ml/min