Kliininen tutkimus kahden lääkkeen (177Lu-DOTATATE ja nivolumabi) yhdistelmän arvioimiseksi neuroendokriinisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat vapaaehtoisesti allekirjoittaneet ja päivättyneet IRB/IEC:n hyväksymän kirjallisen suostumuslomakkeen sääntelyn ja laitosten ohjeiden mukaisesti ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista.
2. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt/metastaattinen, histologisesti varmistettu, hyvin erilaistuva haiman, maha-suolikanavan, keuhkojen ja tuntematon primäärikohta Grade 3 NET tai huonosti erilaistunut NEC diagnoosin yhteydessä tai yhden systeemisen hoidon jälkeen. Potilaat rekisteröidään kahteen kohorttiin edellä mainitun syövän hoidon perusteella: Kohortti 1: Potilaat, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa kemoterapiaa. Kohortti 2: Potilaat, jotka ovat saaneet yhden sarjan kemoterapiaa.
3. Ikä ≥18 vuotta.

4. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu RECIST v.1.1:een ja joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Leesioissa, joissa on käytetty ulkoista sädehoitoa tai paikallista alueellista hoitoa, kuten radiotaajuista ablaatiota tai maksan embolisaatiota, on osoitettava etenevää sairautta RECIST v.1.1:n perusteella, jotta niitä voidaan pitää kohdevauriona.
   2. Kohortin 2 potilaiden on osoitettava sairauden etenemisen todisteita RECIST v.1.1:n mukaisilla radiologisilla kuvatekniikoilla 3 kuukauden kuluessa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
5. Vahvistettu somatostatiinireseptorien esiintyminen kasvainleesioissa positiivisen PET-Gallium (SomaKit) -kuvauksen perusteella 8 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Ainakin yhdessä leesiossa 64-galliumin otto pitäisi olla korkeampi kuin normaalissa maksassa tutkijan arvion mukaan.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 ja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤ 2.
7. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 6 kuukautta.

8. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Hemoglobiinipitoisuus ≥ 8,0 g/dl (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Verihiutaleet ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Riittävä munuaisten toiminta määritellään seerumin kreatiniiniarvoksi ≤ 150 μmol/L tai 1,7 mg/dl tai kreatiniinipuhdistumaksi tai mitatuksi glomerulussuodatusnopeudeksi (käyttämällä plasmapuhdistumamenetelmiä) ≥ 50 ml/min.
10. Riittävä maksan toiminta määritellään kokonaisbilirubiiniksi ≤ 3 x ULN ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on).
11. Seerumin albumiini ≥ 3,0 g/dl (tai seerumin albumiini < 3,0 g/dl, jos protrombiiniaika on normaalilla alueella).
12. Naispotilaiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: ≥60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut ≥ 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI bilateraalinen munanjohdinsidonta, TAI historia kahdenvälisestä munanpoistosta) tai niillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa. Sekä naisten että miesten on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko hoitojakson ajan ja kuuden kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat kohdunsisäinen väline, oraalinen ehkäisy, ihonalainen implantti ja/tai kaksoiseste.
13. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.
14. Toipuminen asteeseen ≤ 1 mistä tahansa aiemmasta hoidosta johtuvasta haittatapahtumasta (pois lukien hiustenlähtö ja/tai ihotoksisuus ja/tai astenia).

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito >30 mg Octreotide LAR:lla 3-4 viikon välein 12 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista.
2. peptidireseptorin radionuklidihoito (PRRT) milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
3. Kohdennettu leikkaus, sädehoito (ulkoinen säde), kemoterapia, embolisaatio, interferonit, mTOR-estäjät tai muu tutkimushoito 12 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Kohortissa 2 kemoterapia tulee antaa vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä hoitoannosta.
4. Aiempi hoito anti-PDL-1/anti-PD-1- tai anti-CTL-4-hoidolla.
5. Tunnetut aivometastaasit, ellei näitä metastaaseja ole hoidettu ja stabiloitu vähintään 24 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilailla, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, on oltava pään TT-kuvaus, joka on kontrasti osoittanut vakaan sairauden ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
6. Hallitsematon sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV).
7. Hallitsematon diabetes mellitus, joka määritellään paastoveren glukoosipitoisuuden ollessa > 2 ULN.
8. Potilaat, jotka saavat lyhytvaikutteista Octreotide-hoitoa, jota ei voida keskeyttää 24 tunniksi ennen 177Lu-DOTATATE antoa ja 24 tunniksi sen jälkeen, tai potilasta, joka saa Octreotide LAR -hoitoa, jota ei voida keskeyttää vähintään 6 viikkoa ennen antoa 177Lu-DOTATATE, ellei Somakit-kuvauksella havaittu kasvaimen kertymä jatkuvan oktreotidihoidon aikana ole vähintään yhtä suuri kuin tasomakuvauksella havaittu normaali maksan otto.
9. Akuutti tai krooninen hepatiitti B (esim. B-hepatiitti pinta-antigeenireaktiivinen), hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan) tai tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (HIV 1/2 -vasta-aineet).
10. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana. HUOMAA: Potilaita, joilla on tyypin I diabetes, autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta johtuva jäännös hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö) ja Graven tauti, joka ei ole vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, ei ole suljettu pois.
11. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. HUOMAA: Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja systeemiset steroidiannokset > 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia lisämunuaisen korvaamiseen ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
12. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus).
13. Allogeenisen elinsiirron historia.
14. Tunnettu yliherkkyys nivolumabille, 177Lu-DOTATATElle tai sen apuaineille.
15. Potilaat, joilla on jokin muu merkittävä lääketieteellinen, psykiatrinen tai kirurginen sairaus, joka ei tällä hetkellä ole hallinnassa ja joka voi häiritä tutkimuksen loppuun saattamista. Potilaiden on oltava toipuneet suuren leikkauksen tai merkittävän traumaattisen vamman vaikutuksista vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista.
16. Aiempi ulkoinen sädehoito yli 25 %:lle luuytimestä.
17. Virtsankarkailu.
18. Potilaat, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä ja seuraavat in situ -syövät: virtsarakon, mahalaukun, ruokatorven, paksusuolen, kohdun limakalvon, kohdunkaulan/dysplasia, melanooma tai rintasyöpä), ellei täydellistä remissiota ole saavutettu vähintään 5 vuotta ennen tutkimukseen pääsyä EIKÄ lisäterapiaa tarvita tutkimusjakson aikana
19. Vangit tai potilaat, jotka on pidätetty.
20. Todettu tai epäilty raskaus tai kun raskautta ei ole suljettu pois
21. Munuaisten vajaatoiminta, kun kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min