评估两种药物（177Lu-DOTATATE 和 Nivolumab）联合治疗神经内分泌肿瘤的临床研究

纳入标准：

1. 在执行任何协议相关程序之前，根据监管和机构指南自愿签署并注明日期的 IRB/IEC 批准的书面知情同意书的患者。
2. 患有晚期/转移性、经组织学证实、分化良好的 3 级 NET 或胰腺、胃肠道、肺和未知原发部位在诊断时或进展至一种全身治疗后分化不良的 NEC 的患者。 根据上述癌症的治疗方法，患者将被纳入两个队列：队列 1：既往未接受过化疗的患者。 队列 2：接受过一种化疗的患者。
3. 年龄≥18岁。

4. 患者必须患有基于 RECIST v.1.1 的可测量疾病，满足以下标准：

   1. 接受过外照射放疗或射频消融或肝栓塞等局部区域治疗的病灶必须根据 RECIST v.1.1 显示疾病进展的证据才能被视为目标病灶。
   2. 队列 2 中的患者必须在签署知情同意书前 3 个月内根据 RECIST v.1.1 通过放射影像技术显示疾病进展的证据。
5. 在参加研究前 8 周内，根据阳性 PET-Gallium (SomaKit) 成像确认肿瘤病变上存在生长抑素受体。 根据研究者的判断，至少有一处病灶的 64- 镓摄取量高于正常肝脏。
6. Karnofsky 表现评分 ≥ 60 且东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 (PS) ≤ 2。
7. 预期寿命≥6个月。

8. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

   1. 血红蛋白浓度 ≥ 8.0 g/dL (5.0 mmol/L)。
   2. 白细胞 ≥ 2x10 9/L (2000/mm3)。
   3. 血小板≥75x10 9/L (75x103/mm3)。
9. 足够的肾功能定义为血清肌酐 ≤150 μmol/L 或 1.7 mg/dL，或肌酐清除率或测得的肾小球滤过率（使用血浆清除率方法）≥ 50 mL/min。
10. 足够的肝功能定义为总胆红素≤3 x ULN 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 x ULN）。
11. 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL（如果凝血酶原时间在正常范围内，则血清白蛋白 < 3.0 g/dL）。
12. 女性患者必须是无生育能力（即绝经后病史：≥60 岁且无其他医学原因≥1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术）或必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验。 女性和男性都必须同意在整个治疗期间和停止治疗后的六个月内使用医学上可接受的避孕方法。 可接受的避孕方法包括宫内节育器、口服避孕药、皮下植入物和/或双重屏障。
13. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括随访。
14. 从先前治疗（不包括脱发和/或皮肤毒性和/或乏力）引起的任何不良事件（AE）恢复到 ≤ 1 级。

排除标准：

1. 在参加研究之前的 12 周内，以 3-4 周的间隔使用 >30 mg 奥曲肽 LAR 进行治疗。
2. 在参加研究之前的任何时间接受肽受体放射性核素治疗 (PRRT)。
3. 在参加研究前 12 周内接受过靶向手术、放疗（外照射）、化疗、栓塞、干扰素、mTOR 抑制剂或其他研究性治疗。 在队列 2 中，化疗应在首次治疗前至少 4 周进行。
4. 先前接受过抗 PDL-1/抗 PD-1 或​​抗 CTL-4 治疗。
5. 已知的脑转移，除非这些转移在参加研究之前已经治疗并稳定了至少 24 周。 有脑转移病史的患者必须在参加研究之前进行头部 CT 对比，以证明病情稳定。
6. 不受控制的充血性心力衰竭 (NYHA II-IV)。
7. 不受控制的糖尿病定义为空腹血糖> 2 ULN。
8. 任何接受短效奥曲肽治疗的患者，在 177Lu-DOTATATE 给药前 24 小时和给药后 24 小时内不能中断，或任何接受奥曲肽 LAR 治疗的患者，在给药前至少 6 周不能中断177Lu-DOTATATE，除非在持续的奥曲肽治疗期间通过 Somakit 成像观察到的肿瘤摄取至少与通过平面成像观察到的正常肝脏摄取一样高。
9. 急性或慢性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原反应性）、丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）。
10. 过去 2 年内患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 注：不排除在过去 2 年内患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性甲状腺炎引起的残留甲状腺功能减退症、皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）和不需要全身治疗的格雷夫氏病的患者。
11. 患有需要在研究治疗开始后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 注意：在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和全身性类固醇剂量 > 10 毫克每日泼尼松等效肾上腺替代。
12. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
13. 同种异体器官移植史。
14. 已知对 nivolumab、177Lu-DOTATATE 或其赋形剂过敏。
15. 患有任何其他重要的医学、精神或外科疾病的患者，目前不受治疗的控制，这可能会干扰研究的完成。 患者必须在开始治疗前至少 14 天从大手术或重大外伤的影响中恢复过来。
16. 先前对超过 25% 的骨髓进行外部束放射治疗。
17. 尿失禁。
18. 先前患有恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌除外：膀胱癌、胃癌、食道癌、结肠癌、子宫内膜癌、宫颈/发育不良、黑色素瘤或乳腺癌）的受试者，除非在接受治疗前至少 5 年达到完全缓解进入研究并且在研究期间不需要额外的治疗
19. 被强制拘留之犯人或病人。
20. 确定或怀疑怀孕或未排除怀孕
21. 肌酐清除率 < 30 mL/min 的肾衰竭