Een klinische studie om de combinatie van twee geneesmiddelen (177Lu-DOTATATE en nivolumab) bij neuro-endocriene tumoren te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die vrijwillig een IRB/IEC-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd.
2. Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, histologisch bevestigde, goed gedifferentieerde Graad 3 NET of slecht gedifferentieerde NEC van de pancreas, het maagdarmkanaal, de long en onbekende primaire lokalisatie bij diagnose of na progressie naar één systemische behandeling. Patiënten zullen worden ingeschreven in twee cohorten op basis van de therapie van hun bovengenoemde kanker: Cohort 1: patiënten zonder eerdere chemotherapie. Cohort 2: Patiënten die één lijn chemotherapie hebben gekregen.
3. Leeftijd ≥18 jaar.

4. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van RECIST v.1.1 die aan de volgende criteria voldoet:

   1. Laesies die uitwendige radiotherapie of locoregionale therapieën zoals radiofrequente ablatie of leverembolisatie hebben ondergaan, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST v.1.1 om als doellaesie te worden beschouwd.
   2. Patiënten in cohort 2 moeten bewijs van ziekteprogressie aantonen door middel van radiologische beeldtechnieken volgens RECIST v.1.1 binnen 3 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming.
5. Bevestigde aanwezigheid van somatostatinereceptoren op tumorlaesies op basis van positieve PET-Gallium (SomaKit)-beeldvorming binnen 8 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Volgens het oordeel van de onderzoeker zou ten minste één laesie een opname van 64-Gallium moeten hebben die hoger is dan de normale lever.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 2.
7. Levensverwachting van ≥ 6 maanden.

8. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Hemoglobineconcentratie ≥ 8,0 g/dl (5,0 mmol/l).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Bloedplaatjes ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Adequate nierfunctie gedefinieerd als serumcreatinine ≤150 μmol/l of 1,7 mg/dl, of een creatinineklaring of gemeten glomerulaire filtratiesnelheid (met behulp van plasmaklaringsmethoden) van ≥ 50 ml/min.
10. Adequate leverfunctie gedefinieerd als totaal bilirubine ≤3 x ULN en aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn).
11. Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl (of serumalbumine < 3,0 g/dl als de protrombinetijd binnen het normale bereik ligt).
12. Vrouwelijke patiënten moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (d.w.z. postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek. Zowel vrouwen als mannen moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende zes maanden na stopzetting van de behandeling. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer een spiraaltje, oraal anticonceptiemiddel, subdermaal implantaat en/of dubbele barrière.
13. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
14. Herstel tot Graad ≤ 1 van elke bijwerking die het gevolg is van eerdere behandeling (uitgezonderd alopecia en/of huidtoxiciteit en/of asthenie).

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met >30 mg Octreotide LAR met intervallen van 3-4 weken binnen 12 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek.
2. Peptidereceptor-radionuclidetherapie (PRRT) op elk moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
3. Gerichte chirurgie, radiotherapie (externe bundel), chemotherapie, embolisatie, interferonen, mTOR-remmers of andere experimentele therapie binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving in de studie. In cohort 2 moet chemotherapie ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de behandeling worden toegediend.
4. Voorafgaande behandeling met anti-PDL-1/anti-PD-1- of anti-CTL-4-therapie.
5. Bekende hersenmetastasen, tenzij deze metastasen gedurende ten minste 24 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn behandeld en gestabiliseerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen moeten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een CT-scan van het hoofd hebben om een ​​stabiele ziekte te documenteren.
6. Ongecontroleerd congestief hartfalen (NYHA II-IV).
7. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door een nuchtere bloedglucose >2 ULN.
8. Elke patiënt die wordt behandeld met kortwerkende Octreotide, die niet kan worden onderbroken gedurende 24 uur vóór en 24 uur na de toediening van 177Lu-DOTATATE, of elke patiënt die wordt behandeld met Octreotide LAR, die gedurende ten minste 6 weken vóór de toediening niet kan worden onderbroken van 177Lu-DOTATATE, tenzij de tumoropname waargenomen door Somakit-beeldvorming tijdens voortgezette behandeling met Octreotide minstens even hoog is als de normale leveropname waargenomen door vlakke beeldvorming.
9. Acute of chronische hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeenreactief), hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) of bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen).
10. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. OPMERKING: Patiënten met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis die alleen hormoonvervanging nodig heeft, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) en de ziekte van Grave die de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hadden, worden niet uitgesloten.
11. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling. OPMERKING: Geïnhaleerde of topische steroïden en systemische doses steroïden > 10 mg per dag prednison-equivalent voor bijniervervanging zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
12. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
14. Bekende overgevoeligheid voor nivolumab, 177Lu-DOTATATE of zijn hulpstoffen.
15. Patiënten met een andere significante medische, psychiatrische of chirurgische aandoening die momenteel niet onder controle is door behandeling en die de voltooiing van het onderzoek kan belemmeren. Patiënten moeten ten minste 14 dagen voor aanvang van de behandeling zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel.
16. Eerdere externe bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg.
17. Urine-incontinentie.
18. Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, slokdarm-, colon-, endometrium-, baarmoederhals-/dysplasie-, melanoom- of borstkanker), tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie EN er is geen aanvullende therapie vereist tijdens de studieperiode
19. Gevangenen of patiënten die gedwongen worden vastgehouden.
20. Vastgestelde of vermoede zwangerschap of wanneer zwangerschap niet is uitgesloten
21. Nierfalen met creatinineklaring < 30 ml/min