En klinisk undersøgelse til vurdering af kombinationen af ​​to lægemidler (177Lu-DOTATATE og Nivolumab) i neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der frivilligt har underskrevet og dateret IRB/IEC-godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med regulatoriske og institutionelle retningslinjer før udførelse af protokolrelaterede procedurer.
2. Patienter med fremskreden/metastatisk, histologisk bekræftet, veldifferentieret grad 3 NET eller dårligt differentieret NEC i pancreas, mave-tarmkanalen, lunge og ukendt primært sted ved diagnose eller efter progression til én systemisk behandling. Patienter vil blive indskrevet i to kohorter baseret på behandlingen af ​​deres førnævnte cancer: Kohorte 1: Patienter uden tidligere kemoterapi. Kohorte 2: Patienter, der har modtaget én linje kemoterapi.
3. Alder ≥18 år.

4. Patienter skal have målbar sygdom baseret på RECIST v.1.1, der opfylder følgende kriterier:

   1. Læsioner, der har fået ekstern strålebehandling eller lokoregionale terapier, såsom radiofrekvensablation eller leverembolisering, skal vise tegn på progressiv sygdom baseret på RECIST v.1.1 for at blive betragtet som en mållæsion.
   2. Patienter i kohorte 2 skal vise tegn på sygdomsprogression ved hjælp af radiologiske billedteknikker i henhold til RECIST v.1.1 inden for 3 måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
5. Bekræftet tilstedeværelse af somatostatin-receptorer på tumorlæsioner baseret på positiv PET-Gallium (SomaKit) billeddannelse inden for 8 uger før optagelse i undersøgelsen. Mindst én læsion bør have en optagelse på 64-Gallium højere end den normale lever ifølge investigator vurdering.
6. Karnofsky Performance Score ≥ 60 og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 2.
7. Forventet levetid på ≥ 6 måneder.

8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Hæmoglobinkoncentration ≥ 8,0 g/dL (5,0 mmol/L).
   2. WBC ≥ 2x10 9/L (2000/mm3).
   3. Blodplader ≥75x10 9/L (75x103/mm3).
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som serumkreatinin ≤150 μmol/L eller 1,7 mg/dL eller en kreatininclearance eller målt glomerulær filtrationshastighed (ved anvendelse af plasmaclearancemetoder) på ≥ 50 ml/min.
10. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som total bilirubin ≤3 x ULN og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede).
11. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL (eller serumalbumin < 3,0 g/dL, hvis protrombintiden er inden for det normale område).
12. Kvindelige patienter skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. post-menopausal i anamnesen: ≥60 år og ingen menstruation i ≥1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart. Både kvinder og mænd skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode i hele behandlingsperioden og i seks måneder efter seponering af behandlingen. Acceptable metoder til prævention omfatter intrauterin anordning, oral prævention, subdermalt implantat og/eller dobbeltbarriere.
13. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
14. Genopretning til grad ≤ 1 fra enhver uønsket hændelse (AE) afledt af tidligere behandling (eksklusive alopeci og/eller kutan toksicitet og/eller asteni).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med >30 mg Octreotid LAR med 3-4 ugers intervaller inden for 12 uger før optagelse i undersøgelsen.
2. Peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT) på et hvilket som helst tidspunkt før optagelse i undersøgelsen.
3. Målrettet kirurgi, strålebehandling (ekstern stråle), kemoterapi, embolisering, interferoner, mTOR-hæmmere eller anden undersøgelsesterapi inden for 12 uger før optagelse i undersøgelsen. I kohorte 2 bør kemoterapi gives mindst 4 uger før første dosis af behandlingen.
4. Forudgående behandling med anti-PDL-1/anti-PD-1 eller anti-CTL-4 behandling.
5. Kendte hjernemetastaser, medmindre disse metastaser er blevet behandlet og stabiliseret i mindst 24 uger før optagelse i undersøgelsen. Patienter med en anamnese med hjernemetastaser skal have en hoved-CT med kontrast for at dokumentere stabil sygdom før optagelse i undersøgelsen.
6. Ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA II-IV).
7. Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved et fastende blodsukker >2 ULN.
8. Enhver patient, der modtager behandling med korttidsvirkende Octreotid, som ikke kan afbrydes i 24 timer før og 24 timer efter administrationen af ​​177Lu-DOTATATE, eller enhver patient, der modtager behandling med Octreotid LAR, som ikke kan afbrydes i mindst 6 uger før administrationen af 177Lu-DOTATATE, medmindre tumoroptagelsen observeret ved Somakit-billeddannelse under fortsat Octreotid-behandling er mindst lige så høj som normal leveroptagelse observeret ved plan billeddannelse.
9. Akut eller kronisk hepatitis B (f.eks. Hepatitis B overfladeantigen reaktivt), hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist) eller kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
10. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. BEMÆRK: Patienter med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) og Graves sygdom, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, er ikke udelukket.
11. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter start af studiebehandlingen. BEMÆRK: Inhalerede eller topiske steroider og systemiske steroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent til binyrebarriere er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
12. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
13. Historie om allogen organtransplantation.
14. Kendt overfølsomhed over for nivolumab, 177Lu-DOTATATE eller dets hjælpestoffer.
15. Patienter med enhver anden væsentlig medicinsk, psykiatrisk eller kirurgisk tilstand, som i øjeblikket ikke er kontrolleret af behandling, og som kan forstyrre færdiggørelsen af ​​undersøgelsen. Patienter skal være kommet sig over virkningerne af større operationer eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før behandlingsstart.
16. Forudgående ekstern strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven.
17. Ufrivillig vandladning.
18. Personer med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og følgende in situ kræftformer: blære, mave, spiserør, tyktarm, endometrie, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst), medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 5 år før studieadgang OG der kræves ingen yderligere terapi i studieperioden
19. Fanger eller patienter, der er tvangsfængslet.
20. Etableret eller mistænkt graviditet, eller når graviditet ikke er udelukket
21. Nyresvigt med kreatininclearance < 30 ml/min