Essai clinique de chimioprévention du COVID-19 : prophylaxie post-exposition à l'hydroxychloroquine (APCC-19)

Type d'étude et conception

Essai clinique adaptatif de phase II/III prospectif, randomisé, ouvert, à trois bras, parallèle et contrôlé, dans lequel les sujets seront répartis au hasard selon un rapport 1:1:1 selon ce qui suit :

Bras 1 Bras 2 Bras 3 Jour 1 HCQ 400 mg (deux fois par jour) HCQ 200 mg (deux fois par jour) Mesures standard du pays jusqu'à la fin de la participation à l'étude Jour 2 HCQ 400 mg (une fois par jour) HCQ 200 mg (une fois jour) Jour 3 HCQ 400 mg (une fois par jour) HCQ 200 mg (une fois par jour) Jour 4 HCQ 400 mg (une fois par jour) HCQ 200 mg (une fois par jour) Jour 5 HCQ 400 mg (une fois par jour) HCQ 200 mg (une fois par jour)

Quantité nécessaire : Plaquenil 200mg : 558 tables par protocole. 42 tablettes sont nécessaires en réserve : total 600 tables.

Randomisation Les sujets qui répondent aux critères d'éligibilité sur les lieux de l'étude seront invités à participer à l'étude.

Les participants seront assignés au hasard aux bras de traitement. Les cas index seront utilisés pour l'attribution des contacts. Par exemple, le numéro 1,4,7, 9. sera sur le bras 1, le numéro 3, 5, 10.etc. sera dans le bras 2, le numéro 2, 6, 8, etc. sera dans le bras 3.

Tous les contacts étroits du même cas index seront affectés au même bras. Cela permettrait d'obtenir des résultats plus valables grâce à la prévention d'une exposition supplémentaire potentielle au virus, principalement pour les groupes témoins, qui devraient avoir une incidence plus élevée de la maladie.

Insu Cet essai clinique est ouvert. L'étude ne compare pas plusieurs médicaments ; il n'inclut pas non plus l'utilisation d'un produit placebo, car il s'agit d'un essai clinique Proamtic.

Procédures d'étude et évaluations Évaluation de base

• Antécédents médicaux
• Enquête sur les antécédents de G6PD
• Vérifier les contre-indications
• Signes vitaux
• Examen physique
• RT-PCR
• IgM, IgG AB pour SARS-Cov-2
• Hématologie
• Biochimie
• Analyse d'urine
• Rétinopathie
• Test de grossesse
• ECG
• Dépistage de la rétinopathie

Au cours des visites de suivi, les sujets seront évalués pour :

• Glycémie aléatoire
• Signes vitaux
• Évaluation de l'adhésion à l'intervention de l'étude
• Évaluation des événements indésirables.
• ECG
• Dépistage de la rétinopathie Calendrier de l'étude

Technique d'échantillonnage :

Cet essai clinique adaptatif de phase II/III sera mené sur deux sites en Tunisie. L'étude principale est prévue dans 2 sites en Tunisie.

Dès qu'un nouveau sujet sera identifié, il sera autorisé à joindre ses contacts selon les critères d'éligibilité. L'équipe de recherche dans les 48 heures suivant l'identification du cas index appellera ses contacts qui remplissent les critères ci-dessous pour participer à l'essai. Tous les participants potentiels seront testés à l'aide de RT-PCR et d'anticorps IgM et IgG pour exclure l'état actuel ou antérieur de la maladie. Les résultats seront obtenus le jour même et avant de consentir à participer à l'étude. Les sujets positifs pour COVID-19 seront référés aux autorités locales pour un traitement selon leurs protocoles.

Nous suivrons la technique d'échantillonnage à plusieurs degrés dans les pays concernés. Les échantillons seront stratifiés par sexe et suivront ensuite un processus d'échantillonnage aléatoire simple.

Dépistage

Avant d'effectuer toute procédure dans cette étude, les sujets recevront un "formulaire d'informations sur le sujet et de consentement". L'étude sera expliquée en détail et toutes les questions recevront une réponse à la satisfaction du sujet. Les sujets auront suffisamment de temps pour réfléchir à leur participation et se renseigner sur tout détail susceptible d'influencer la décision. La procédure de consentement sera effectuée par l'investigateur clinique et le personnel clinique délégué. Ni l'investigateur ni le personnel de l'étude ne contraindra ou n'influencera indûment les sujets à participer ou à continuer à participer contre leur volonté. Avant la participation du sujet, le sujet signera et datera personnellement le formulaire de consentement, ainsi qu'au moins un témoin et l'investigateur principal (l'investigateur principal peut déléguer l'investigateur clinique pour signer l'ICF si nécessaire).

Inscription (Base de référence) Tous les participants potentiels seront testés à l'aide de RT-PCR et d'anticorps IgM et IgG pour exclure l'état actuel ou antérieur de la maladie. Les résultats seront obtenus le jour même et avant de consentir à participer à l'étude. Les sujets positifs pour COVID-19 seront référés aux autorités locales pour un traitement selon leurs protocoles.

Seuls les sujets éligibles pour cette étude seront inscrits. Reportez-vous à la section 5 pour les critères d'admissibilité.

Consentement éclairé, données démographiques, signes vitaux, antécédents médicaux et contre-indications, examen physique, hématologie, KFT, LFT, analyse d'urine, anticorps IgM et IgG pour le SRAS-CoV-2, RT-PCR, test de grossesse, ECG, dépistage de la rétinopathie, glycémie , dosage, examen des événements indésirables

Au cours des visites de dépistage et de suivi, les sujets seront examinés et les signes vitaux seront pris avec des antécédents médicaux pertinents pour déterminer l'absence de contre-indication à l'utilisation de l'IMP et la réalisation des critères d'inclusion Évaluations en laboratoire Les évaluations en laboratoire seront effectuées conformément à Tableau 6.1 des visites et procédures élaborées sur le tableau 6.1.

Considérations de sécurité Méthodes et calendrier d'évaluation, d'enregistrement et d'analyse des paramètres de sécurité Événements indésirables La période d'étude au cours de laquelle les événements indésirables doivent être signalés est normalement définie comme la période allant du début de toute procédure d'étude à la fin du suivi du traitement de l'étude. A chaque contact avec le sujet, l'Investigateur Clinique recherchera des informations sur les événements indésirables par un interrogatoire spécifique et, le cas échéant, par un examen. Les informations sur tous les événements indésirables seront enregistrées immédiatement dans le document source, ainsi que dans le module d'événement indésirable approprié du formulaire de rapport de cas (CRF).

Tous les événements indésirables survenus pendant la période d'étude seront enregistrés. L'évolution clinique de chaque événement sera suivie jusqu'à résolution, stabilisation ou jusqu'à ce qu'il ait été déterminé que le traitement à l'étude ou la participation n'en est pas la cause. Les événements indésirables graves qui sont toujours en cours à la fin de la période d'étude seront suivis pour déterminer le résultat final. Tout événement indésirable grave survenant après la période d'étude et considéré comme possiblement lié au traitement à l'étude ou à la participation à l'étude doit être enregistré et signalé immédiatement.

Le rapport d'EI comprendra l'intensité, la gravité et la durée de l'événement. Il expliquera également comment l'affaire a été gérée. À la fin de l'étude, tous les enregistrements et les formulaires de suivi des EI/ADR/SAE/SADR seront consignés dans le rapport final.

4 Critères de cessation 4.1 Fin prématurée du Participant

La raison de l'arrêt prématuré du participant sera documentée sur la page appropriée du CRF et précisée laquelle des raisons possibles suivantes était responsable de l'arrêt prématuré de l'étude :

• Événement indésirable grave / SUSAR
• Retrait du consentement du participant
• Inscription inappropriée
• Développement du critère d'exclusion
• Écart de protocole : comme décrit ci-dessous :
• Comme ne pas prendre le traitement de l'étude à temps ou la dose prescrite plus d'une fois.
• Refuser le test PCR au départ ou pendant le suivi
• Refuser les examens ECG ou ophtalmoscopie.
• Migré/déménagé de la zone d'étude
• Perdu de vue. Un « perdu de vue » est tout participant qui a terminé toutes les procédures spécifiques au protocole jusqu'à l'administration du produit expérimental ou de l'intervention, mais qui a ensuite été perdu pendant la période d'étude pour tout suivi ultérieur, sans information sur l'innocuité et sans efficacité. les données sur les points finaux sont devenues disponibles.

Il est essentiel de collecter des données de sécurité sur tout participant interrompu en raison d'un EI ou d'un EIG. Dans tous les cas, tous les efforts doivent être faits pour entreprendre les procédures de suivi de sécurité spécifiées dans le protocole. En cas de retrait volontaire, le participant doit être invité à poursuivre les évaluations programmées, à effectuer une évaluation de fin d'étude et à recevoir les soins appropriés sous surveillance médicale jusqu'à ce que les symptômes de tout EI disparaissent ou que l'état du participant se stabilise.

5 Considérations statistiques Suite à une conception adaptative continue de phase II/III supposant une efficacité de 60 % (un rapport de cotes d'environ 0,3) de l'hydroxychloroquine dans la réduction des infections à COVID-19 pour les contacts primaires, et un taux d'attaque secondaire rapporté de 35 % (incidence parmi les contacts étroits) , Liu Y., et al. 90 % de puissance, un niveau de confiance de 95 % et 10 % de perte de suivi, 31 contacts COVID-19 sont nécessaires dans chaque bras pour la phase II totalisant 93 contacts pour les trois bras.

Les principaux critères d'évaluation de cette étude sont l'infection au COVID-19 observée et les effets indésirables observés. Des statistiques descriptives comprenant les moyennes, les fréquences et les proportions seront utilisées pour résumer les données de contacts collectées. L'incidence des principaux critères d'évaluation sera également signalée. Tous les résumés seront fournis pour les trois volets de l'étude. Le test du chi carré sera utilisé pour comparer les niveaux d'incidence des critères d'évaluation principaux dans les trois bras de l'étude. Pour examiner les associations entre les attributs de contacts catégoriels, les tests exacts du chi carré et de Fisher seront utilisés, le cas échéant. Si nécessaire, l'ANOVA sera utilisée pour tester les différences significatives entre les attributs numériques. Des techniques de régression logistique avec une méthode de sélection par étapes seront utilisées pour identifier prédicteurs significatifs des critères d'évaluation principaux L'analyse en intention de traiter sera suivie dans cet essai clinique

Traitement des données et tenue des dossiers Documents sources et accès aux données sources Les chercheurs principaux conserveront les dossiers médicaux et de recherche appropriés pour cette étude conformément aux principes de bonnes pratiques cliniques et aux exigences réglementaires et institutionnelles en matière de protection de la confidentialité des participants. Les membres de l'équipe d'étude auront accès aux dossiers.

Les représentants autorisés du promoteur, le(s) comité(s) d'éthique ou les organismes de réglementation peuvent inspecter tous les documents et dossiers devant être conservés par l'investigateur aux fins d'examens d'assurance qualité, d'audits, d'inspections et d'évaluation de la sécurité et des progrès de l'étude. Cela comprendra, mais sans s'y limiter, les dossiers médicaux (bureau, clinique ou hôpital) des participants à cette étude. Le site de l'étude clinique permettra l'accès à ces dossiers.

Les données manquantes seront signalées comme manquantes en indiquant les raisons le cas échéant.

Déviations de protocole Une déviation de protocole est toute non-conformité au protocole d'essai clinique, aux bonnes pratiques cliniques (BPC) ou à d'autres exigences spécifiques au protocole.

Si une déviation ou une modification du protocole est mise en œuvre pour éliminer un ou des dangers immédiats pour le participant à l'essai sans approbation éthique préalable, le PI ou la personne désignée soumettra la déviation ou la modification mise en œuvre, les raisons de celle-ci et, si le cas échéant, le(s) amendement(s) proposé(s) au protocole dès que possible au(x) comité(s) d'éthique concerné(s) pour examen et approbation et au promoteur pour accord.

Le PI ou la personne désignée documentera et expliquera tout écart par rapport au protocole approuvé sur le CRF, le cas échéant, et enregistrera et expliquera tout écart dans une note de dossier ou un formulaire d'écart qui sera conservé comme document essentiel.

Les écarts par rapport au protocole, aux BPC ou aux exigences spécifiques à l'essai qui pourraient avoir un impact sur la conduite de l'essai ou sur la sécurité des participants seront signalés dans les 5 jours ouvrables au promoteur et au CE concerné, selon le cas.

Considérations éthiques L'investigateur s'assurera que cette étude est menée en pleine conformité avec les principes énoncés dans la directive tripartite harmonisée de l'ICH pour les bonnes pratiques cliniques et la déclaration d'Helsinki dans sa version actuelle, celle qui offre la plus grande protection aux participants.

Justification de l'élection des participants La population de l'étude sera composée d'hommes et de femmes âgés de 18 à 65 ans (non enceintes et non allaitantes) ayant été principalement exposés à des patients atteints de COVID-19. L'étude est proposée pour être menée en Tunisie.

Financement et assurance Tous les sujets seront couverts par une assurance tout au long de l'étude et en cas d'atteinte à la santé causée par l'essai.