Kemoprevention klinisk prövning av covid-19: hydroxiklorokin efter exponeringsprofylax (APCC-19)

Typ av studie och design

Prospektiv, randomiserad, öppen, trearmad, parallell, kontrollerad adaptiv fas II/III klinisk prövning där försökspersoner kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1:1 enligt följande:

Arm 1 Arm 2 Arm 3 Dag 1 HCQ 400 mg (två gånger dagligen) HCQ 200 mg (två gånger dagligen) Standardmätningar av landet fram till slutet av deltagandet i studien Dag 2 HCQ 400 mg (en gång dagligen) HCQ 200 mg (en gång dagligen) dagligen) Dag 3 HCQ 400 mg (en gång dagligen) HCQ 200 mg (en gång dagligen) Dag 4 HCQ 400 mg (en gång dagligen) HCQ 200 mg (en gång dagligen) Dag 5 HCQ 400 mg (en gång dagligen) HCQ 200 mg (en gång dagligen)

Mängd som behövs: Plaquenil 200mg: 558 bord per protokoll. 42 tabletter behövs som bevarad tillgång: totalt 600 bord.

Randomisering Försökspersoner som uppfyller behörighetskriterierna på studieorterna kommer att bjudas in att delta i studien.

Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas behandlingsarmarna. Indexfall kommer att användas för tilldelning av kontakter. Till exempel kommer nummer 1,4,7, 9. att vara på arm 1, nummer 3, 5, 10 osv. kommer att vara i arm 2, nummer 2,6, 8, etc. kommer att vara i arm 3.

Alla nära kontakter i samma indexfall kommer att tilldelas samma arm. Detta skulle möjliggöra mer giltiga resultat genom att förhindra potentiell ytterligare exponering för viruset, främst för kontrollarmarna, som förväntas ha högre incidens av sjukdomen.

Blindning Denna kliniska prövning är öppen. Studien jämför inte flera läkemedel; det inkluderar inte heller användningen av en placeboprodukt, eftersom det är en Proamtic klinisk prövning.

Studierutiner och utvärderingar Baslinjebedömning

• Medicinsk historia
• Förfrågan om tidigare historia av G6PD
• Kontrollera om det finns kontraindikationer
• Vitala tecken
• Fysisk undersökning
• RT-PCR
• IgM, IgG AB för SARS-Cov-2
• Hematologi
• Biokemi
• Urinprov
• Retinopati
• Graviditetstest
• EKG
• Retinopati screening

Under uppföljningsbesök kommer försökspersonerna att bedömas för:

• Slumpmässig glukosnivå
• Vitala tecken
• Bedömning av studieinterventionsföljsamhet
• Bedömning av negativa händelser.
• EKG
• Retinopati screening Studieschema

Provtagningsteknik:

Denna adaptiva fas II/III kliniska prövning kommer att genomföras på två platser i Tunisien. Huvudstudien planeras på två platser i Tunisien.

Så snart en ny subjekt har identifierats kommer han/hon att godkännas för att nå sina kontakter enligt behörighetskriterier. Forskargruppen kommer inom 48 timmar efter identifiering av indexfall att ringa sina kontakter som uppfyller nedanstående kriterier för deltagande i prövningen. Alla potentiella deltagare kommer att testas med RT-PCR och IgM- och IgG-antikroppar för att utesluta nuvarande eller tidigare sjukdomsstatus. Resultaten kommer att erhållas samma dag och innan man samtycker till att delta i studien. Försökspersoner som är positiva för covid-19 kommer att hänvisas till lokala myndigheter för behandling enligt deras protokoll.

Vi kommer att följa flerstegs provtagningsteknik i berörda länder. Proverna kommer att stratifieras efter kön och sedan följa en enkel slumpmässig urvalsprocess.

Undersökning

Innan någon procedur i denna studie genomförs kommer försökspersonerna att tillhandahållas "ämnesinformation och samtyckesformulär". Studien kommer att förklaras grundligt och alla frågor kommer att besvaras till ämnets belåtenhet. Försökspersonerna kommer att få tillräckligt med tid att fundera över sitt deltagande och fråga om alla detaljer som kan påverka beslutet. Samtyckesprocedur kommer att utföras av den kliniska utredaren och delegerad klinisk personal. Varken utredaren eller studiepersonalen kommer att tvinga eller på ett otillbörligt sätt påverka försökspersoner att delta eller fortsätta att delta mot deras vilja. Innan försökspersonen deltar kommer försökspersonen personligen att underteckna och datera samtyckesformuläret, tillsammans med minst ett vittne och huvudutredaren (huvudutredaren kan delegera den kliniska utredaren att underteckna ICF närhelst det behövs).

Registrering (baslinje) Alla potentiella deltagare kommer att testas med RT-PCR och IgM- och IgG-antikroppar för att utesluta aktuell eller tidigare sjukdomsstatus. Resultaten kommer att erhållas samma dag och innan man samtycker till att delta i studien. Försökspersoner som är positiva för covid-19 kommer att hänvisas till lokala myndigheter för behandling enligt deras protokoll.

Endast ämnen som är kvalificerade för denna studie kommer att registreras. Se avsnitt 5 för behörighetskriterier.

Informerat samtycke, , demografi, vitala tecken, medicinsk historia och kontraindikationer, fysisk undersökning, hematologi, KFT, LFT, urinanalys, IgM och IgG antikroppar för SARS-CoV-2, RT-PCR, Graviditetstest, EKG, Retinopatiscreening, Blodsocker , dosering, granskning av biverkningar

Under screening- och uppföljningsbesök kommer försökspersoner att undersökas och vitala tecken tas med relevant medicinsk historia för att fastställa avsaknaden av kontraindikationer för användningen av IMP och uppnåendet av inklusionskriterierna Laboratorieutvärderingar Laboratorieutvärderingar kommer att utföras enligt Tabell 6.1 över besök och förfaranden utarbetade i tabell 6.1.

Säkerhetsöverväganden Metoder och tidpunkt för att bedöma, registrera och analysera säkerhetsparametrar Biverkningar Studieperioden under vilken biverkningar måste rapporteras definieras normalt som perioden från inledandet av eventuella studieprocedurer till slutet av studiebehandlingsuppföljningen. Vid varje kontakt med försökspersonen kommer den kliniska utredaren att söka information om biverkningar genom specifika förhör och, vid behov, genom undersökning. Information om alla biverkningar kommer att registreras omedelbart i källdokumentet och även i lämplig biverkningsmodul i fallrapportformuläret (CRF).

Alla negativa händelser som inträffar under studieperioden kommer att registreras. Det kliniska förloppet för varje händelse kommer att följas tills upplösning, stabilisering eller tills det har fastställts att studiebehandlingen eller deltagandet inte är orsaken. Allvarliga biverkningar som fortfarande pågår i slutet av studieperioden kommer att följas upp för att fastställa det slutliga resultatet. Alla allvarliga biverkningar som inträffar efter studieperioden och som anses möjligen vara relaterade till studiebehandlingen eller studiedeltagandet ska registreras och rapporteras omedelbart.

AE-rapporten kommer att innehålla händelsens intensitet, svårighetsgrad och varaktighet. Den kommer också att förklara hur ärendet hanterades. I slutet av studien kommer alla register och uppföljningsformer för biverkningar/biverkningar/SAE/SADR att tas med i slutrapporten.

4 Avbrottskriterier 4.1 Deltagares förtida uppsägning

Orsaken till deltagarens förtida avslutning kommer att dokumenteras på lämplig sida i CRF och specificeras vilka av följande möjliga orsaker som var ansvariga för studiens förtida avslutning:

• Allvarlig biverkning / SUSAR
• Återkallande av deltagarens samtycke
• Olämplig registrering
• Utveckling av uteslutningskriterium
• Protokollavvikelse: enligt beskrivningen nedan:
• Som att inte ta studiebehandlingen i tid eller den ordinerade dosen mer än en gång.
• Avböja PCR-testet vid baslinjen eller under uppföljningen
• Avböj EKG- eller oftalmoskopiundersökningar.
• Migrerade/flyttade från studieområdet
• Förlorade till uppföljning. En "förlorad till uppföljning" är varje deltagare som slutförde alla protokollspecifika procedurer fram till administreringen av prövningsprodukten eller interventionen, men som sedan förlorades under studieperioden för ytterligare uppföljning, utan säkerhetsinformation och ingen effekt slutpunktsdata någonsin blev tillgängliga.

Det är viktigt att samla in säkerhetsdata om alla deltagare som avbrutits på grund av en AE eller SAE. I alla fall måste alla ansträngningar göras för att genomföra protokollspecificerade säkerhetsuppföljningsprocedurer. Om frivilligt tillbakadragande inträffar ska deltagaren uppmanas att fortsätta med schemalagda utvärderingar, slutföra en utvärdering av studien och ges lämplig vård under medicinsk övervakning tills symtomen på eventuella biverkningar försvinner eller deltagarens tillstånd blir stabilt.

5 Statistiska överväganden Efter en adaptiv sömlös fas II/III-design som antar 60 % effektivitet (en oddskvot på cirka 0,3) av hydroxiklorokin för att minska COVID-19-infektioner för primära kontakter, och rapporterad sekundär attackfrekvens på 35 % (incidens bland nära kontakter) Liu Y., et al. 90 % effekt, en konfidensnivå på 95 % och 10 % förlust för uppföljning, 31 COVID-19-kontakter behövs i varje arm för fas II, totalt 93 kontakter för de tre armarna.

De primära effektmåtten för denna studie är observerad covid-19-infektion och observerade biverkningar. Beskrivande statistik inklusive medel, frekvenser och proportioner kommer att användas för att sammanfatta insamlad kontaktinformation. Incidensen av de primära effektmåtten kommer också att rapporteras. Alla sammanfattningar kommer att tillhandahållas för de tre studiearmarna. Chi-kvadrattest kommer att användas för att jämföra incidensnivåer för de primära endpoints över de tre studiearmarna. För att undersöka kopplingar mellan kategoriska kontaktattribut kommer Chi-kvadrat och Fishers exakta tester närhelst det är lämpligt att användas. Vid behov kommer ANOVA att användas för att testa för signifikanta skillnader mellan numeriska attribut. Logistiska regressionstekniker med stegvis urvalsmetod kommer att användas för att identifiera signifikanta prediktorer för de primära effektmåtten Analys av avsikt att behandla kommer att följas i denna kliniska prövning

Datahantering och journalföring Källdokument och tillgång till källdata Huvudutredarna kommer att upprätthålla lämpliga medicinska och forskningsregister för denna studie i enlighet med principerna för god klinisk praxis och regulatoriska och institutionella krav för skydd av deltagarnas konfidentialitet. Studiegruppens medlemmar kommer att ha tillgång till journaler.

Auktoriserade representanter för sponsorn, de etiska kommittéerna eller tillsynsorganen kan inspektera alla dokument och register som utredaren behöver förvara för kvalitetssäkringsgranskningar, revisioner, inspektioner och utvärdering av studiens säkerhet och framsteg. Detta kommer att inkludera, men inte begränsat till, medicinska journaler (kontor, klinik eller sjukhus) för deltagarna i denna studie. Den kliniska studieplatsen kommer att ge tillgång till sådana journaler.

Saknade data kommer att rapporteras som saknade med angivande av skäl där tillämpligt.

Protokollavvikelser En protokollavvikelse är varje bristande efterlevnad av protokollet för kliniska prövningar, god klinisk praxis (GCP) eller andra protokollspecifika krav.

Om en avvikelse från, eller en ändring av, protokollet implementeras för att eliminera en omedelbar fara för försöksdeltagaren utan föregående etiskt godkännande, kommer PI eller utsedda att lämna in den implementerade avvikelsen eller ändringen, skälen till den, och om lämpligt, de föreslagna protokolländringarna så snart som möjligt till relevanta etiska kommittéer för granskning och godkännande och till sponsorn för överenskommelse.

PI eller utsedda kommer att dokumentera och förklara alla avvikelser från det godkända protokollet på CRF, där så är lämpligt, och registrera och förklara alla avvikelser i en filanteckning eller avvikelseformulär som kommer att behållas som ett väsentligt dokument.

Avvikelser från protokollet, GCP eller prövningsspecifika krav som kan ha en inverkan på genomförandet av prövningen eller deltagarnas säkerhet kommer att rapporteras inom 5 arbetsdagar till sponsorn och relevant EC, beroende på vad som är lämpligt.

Etiska överväganden Utredaren kommer att se till att denna studie genomförs i full överensstämmelse med principerna som anges i ICH:s harmoniserade trepartsriktlinje för god klinisk praxis och Helsingforsdeklarationen i dess nuvarande version, beroende på vilket skydd som ger deltagarna bäst.

Motiv för val av deltagare Studiepopulationen kommer att vara män och kvinnor i åldern 18-65 år (icke-gravida och icke-ammande) med primär exponering för covid-19-patienter. Studien föreslås genomföras i Tunisien.

Finansiering och försäkring Alla ämnen kommer att omfattas av försäkring under hela studien och i händelse av en hälsoskada orsakad av försöket.