Ensaio clínico de quimioprevenção de COVID-19: profilaxia pós-exposição com hidroxicloroquina (APCC-19)

Tipo de estudo e projeto

Ensaio clínico prospectivo, randomizado, aberto, de três braços, paralelo, controlado adaptativo de fase II/III em que os indivíduos serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1:1 conforme o seguinte:

Braço 1 Braço 2 Braço 3 Dia 1 HCQ 400 mg (duas vezes ao dia) HCQ 200 mg (duas vezes ao dia) Medições padrão do país até o final da participação no estudo Dia 2 HCQ 400 mg (uma vez ao dia) HCQ 200 mg (uma vez diariamente) Dia 3 HCQ 400 mg (uma vez ao dia) HCQ 200 mg (uma vez ao dia) Dia 4 HCQ 400 mg (uma vez ao dia) HCQ 200 mg (uma vez ao dia) Dia 5 HCQ 400 mg (uma vez ao dia) HCQ 200 mg (uma vez ao dia)

Quantidade necessária: Plaquenil 200mg: 558 comprimidos por protocolo. São necessários 42 comprimidos como suprimento preservado: total de 600 mesas.

Randomização Os indivíduos que atenderem aos critérios de elegibilidade nos locais do estudo serão convidados a participar do estudo.

Os participantes serão designados aleatoriamente para os braços de tratamento. Os casos índice serão usados ​​para a atribuição de contatos. Por exemplo, o número 1,4,7, 9. estará no braço 1, número 3, 5, 10.etc. estará no braço 2, número 2,6, 8, etc. estará no braço 3.

Todos os contatos próximos do mesmo caso índice serão alocados para o mesmo braço. Isso permitiria resultados mais válidos por meio da prevenção de uma possível exposição adicional ao vírus, principalmente para os braços de controle, que devem ter maior incidência da doença.

Cegamento Este ensaio clínico é aberto. O estudo não compara vários medicamentos; também não inclui o uso de um produto placebo, pois é um ensaio clínico Proamtic.

Procedimentos de estudo e avaliações Avaliação de linha de base

• Histórico médico
• Indagação sobre história prévia de G6PD
• Verifique as contra-indicações
• Sinais vitais
• Exame físico
• RT-PCR
• IgM, IgG AB para SARS-Cov-2
• Hematologia
• Bioquímica
• urinálise
• Retinopatia
• Teste de gravidez
• ECG
• Triagem de retinopatia

Durante as visitas de acompanhamento, os sujeitos serão avaliados quanto a:

• Nível aleatório de glicose
• Sinais vitais
• Avaliação da adesão à intervenção do estudo
• Avaliação de eventos adversos.
• ECG
• Triagem de retinopatia Cronograma de estudo

Técnica de amostragem:

Este ensaio clínico adaptativo de fase II/III será conduzido em dois locais na Tunísia. O estudo principal está planejado em 2 locais na Tunísia.

Assim que um novo sujeito for identificado, ele/ela será autorizado a acessar seus contatos de acordo com os critérios de Elegibilidade. A equipe de pesquisa dentro de 48 horas após a identificação do caso índice ligará para seus contatos que atenderem aos critérios abaixo para participação no estudo. Todos os potenciais participantes serão testados usando RT-PCR e anticorpos IgM e IgG para descartar o estado atual ou anterior da doença. Os resultados serão obtidos no mesmo dia e antes de consentir em participar do estudo. Os indivíduos positivos para COVID-19 serão encaminhados às autoridades locais para tratamento de acordo com seus protocolos.

Seguiremos a técnica de amostragem em vários estágios nos países envolvidos. As amostras serão estratificadas por gênero e seguirão o processo de amostragem aleatória simples.

Triagem

Antes de realizar qualquer procedimento neste estudo, os sujeitos receberão "informações do sujeito e formulário de consentimento". O estudo será completamente explicado e todas as perguntas serão respondidas para a satisfação do sujeito. Os sujeitos terão tempo suficiente para pensar sobre sua participação e perguntar sobre qualquer detalhe que possa influenciar a decisão. O procedimento de consentimento será realizado pelo investigador clínico e pela equipe clínica delegada. Nem o investigador nem a equipe do estudo irão coagir ou influenciar indevidamente os indivíduos a participar ou continuar a participar contra sua vontade. Antes da participação do sujeito, o sujeito assinará e datará pessoalmente o formulário de consentimento, juntamente com pelo menos uma testemunha e o investigador principal (o investigador principal pode delegar ao investigador clínico a assinatura do TCLE sempre que necessário).

Inscrição (linha de base) Todos os participantes em potencial serão testados usando RT-PCR e anticorpos IgM e IgG para descartar o status de doença atual ou anterior. Os resultados serão obtidos no mesmo dia e antes de consentir em participar do estudo. Os indivíduos positivos para COVID-19 serão encaminhados às autoridades locais para tratamento de acordo com seus protocolos.

Apenas indivíduos elegíveis para este estudo serão inscritos. Consulte a seção 5 para os critérios de elegibilidade.

Consentimento informado, dados demográficos, sinais vitais, histórico médico e contraindicações, exame físico, hematologia, KFT, LFT, urinálise, anticorpos IgM e IgG para SARS-CoV-2, RT-PCR, teste de gravidez, ECG, triagem de retinopatia, glicemia , dosagem, revisão de eventos adversos

Durante as visitas de triagem e acompanhamento, os indivíduos serão examinados e os sinais vitais serão coletados com histórico médico relevante para determinar a falta de contra-indicação do uso do IMP e o cumprimento dos critérios de inclusão Avaliações laboratoriais As avaliações laboratoriais serão realizadas de acordo com Tabela 6.1 de consultas e procedimentos elaborados na tabela 6.1.

Considerações de segurança Métodos e tempo para avaliar, registrar e analisar os parâmetros de segurança Eventos adversos O período do estudo durante o qual os eventos adversos devem ser relatados é normalmente definido como o período desde o início de qualquer procedimento do estudo até o final do acompanhamento do tratamento do estudo. A cada contato com o sujeito, o Investigador Clínico buscará informações sobre eventos adversos por questionamento específico e, conforme o caso, por exame. As informações sobre todos os eventos adversos serão registradas imediatamente no documento de origem e também no módulo de evento adverso apropriado do formulário de relato de caso (CRF).

Todos os eventos adversos ocorridos durante o período do estudo serão registrados. O curso clínico de cada evento será seguido até a resolução, estabilização ou até que seja determinado que o tratamento ou participação no estudo não é a causa. Eventos adversos graves que ainda estão em andamento no final do período do estudo serão acompanhados para determinar o resultado final. Qualquer evento adverso grave que ocorra após o período do estudo e seja considerado possivelmente relacionado ao tratamento do estudo ou à participação no estudo deve ser registrado e relatado imediatamente.

O relatório de EA incluirá a intensidade, gravidade e duração do evento. Ele também irá explicar como o caso foi gerido. Ao final do estudo, todos os registros e formulários de acompanhamento de EAs/RAMs/SAEs/SADRs serão incluídos no relatório final.

4 Critérios de descontinuação 4.1 Rescisão prematura do participante

O motivo do encerramento prematuro do participante será documentado na página apropriada do CRF e especificado qual dos seguintes possíveis motivos foi responsável pelo encerramento prematuro do estudo:

• Evento Adverso Grave / SUSAR
• Retirada de consentimento do participante
• Inscrição inadequada
• Desenvolvimento de critério de exclusão
• Desvio de protocolo: conforme descrito abaixo:
• Tal como não tomar o tratamento do estudo no prazo ou a dose prescrita mais de uma vez.
• Recusar o teste de PCR no início ou durante o acompanhamento
• Recusar exames de ECG ou oftalmoscopia.
• Migrou/mudou-se da área de estudo
• Perdido para seguir. Uma 'perda de acompanhamento' é qualquer participante que completou todos os procedimentos específicos do protocolo até a administração do produto experimental ou intervenção, mas foi perdido durante o período do estudo para qualquer acompanhamento adicional, sem informações de segurança e sem eficácia os dados do endpoint já se tornaram disponíveis.

É vital coletar dados de segurança de qualquer participante descontinuado por causa de um EA ou SAE. Em qualquer caso, todos os esforços devem ser feitos para realizar os procedimentos de acompanhamento de segurança especificados no protocolo. Se ocorrer a retirada voluntária, o participante deve ser solicitado a continuar as avaliações agendadas, concluir uma avaliação de final de estudo e receber cuidados adequados sob supervisão médica até que os sintomas de qualquer EA resolvam ou a condição do participante se torne estável.

5 Considerações estatísticas Seguindo um projeto de fase II/III adaptável sem costura assumindo 60% de eficácia (uma razão de chance de cerca de 0,3) de hidroxicloroquina na redução de infecções por COVID-19 para contatos primários e taxa de ataque secundário relatada de 35% (incidência entre contatos próximos) , Liu Y., et.al. Poder de 90%, nível de confiança de 95% e perda de seguimento de 10%, são necessários 31 contatos COVID-19 em cada braço para a fase II, totalizando 93 contatos para os três braços.

Os endpoints primários deste estudo são infecção por COVID-19 observada e RAMs observadas. Estatísticas descritivas, incluindo médias, frequências e proporções, serão usadas para resumir os dados de contatos coletados. A incidência dos endpoints primários também será relatada. Todos os resumos serão fornecidos para os três braços do estudo. O teste qui-quadrado será usado para comparar os níveis de incidência do desfecho primário nos três braços do estudo. Para examinar as associações entre atributos de contatos categóricos, serão usados ​​os testes qui-quadrado e exato de Fisher sempre que apropriado. Quando necessário, ANOVA será usada para testar diferenças significativas entre atributos numéricos. Técnicas de regressão logística com método de seleção passo a passo serão usadas para identificar preditores significativos dos desfechos primários A análise da intenção de tratar será seguida neste ensaio clínico

Manuseio de dados e manutenção de registros Documentos de origem e acesso aos dados de origem Os Pesquisadores Principais manterão registros médicos e de pesquisa apropriados para este estudo em conformidade com os princípios de boa prática clínica e requisitos regulamentares e institucionais para a proteção da confidencialidade dos participantes. Os membros da equipe de estudo terão acesso aos registros.

Representantes autorizados do patrocinador, do(s) comitê(s) de ética ou órgãos reguladores podem inspecionar todos os documentos e registros que devem ser mantidos pelo investigador para fins de revisões de garantia de qualidade, auditorias, inspeções e avaliação da segurança e progresso do estudo. Isso incluirá, mas não se limitará a, registros médicos (consultório, clínica ou hospital) para os participantes deste estudo. O local do estudo clínico permitirá o acesso a esses registros.

Dados ausentes serão relatados como ausentes, indicando os motivos, quando aplicável.

Desvios de protocolo Um desvio de protocolo é qualquer não conformidade com o protocolo do ensaio clínico, boas práticas clínicas (GCP) ou outros requisitos específicos do protocolo.

Se um desvio ou uma alteração do protocolo for implementado para eliminar um perigo imediato para o participante do estudo sem aprovação ética prévia, o PI ou pessoa designada apresentará o desvio ou alteração implementada, as razões para isso e, se apropriado, a(s) alteração(ões) proposta(s) do protocolo o mais rápido possível ao(s) comitê(s) de ética relevante(s) para revisão e aprovação e ao patrocinador para concordância.

O PI ou pessoa designada documentará e explicará qualquer desvio do protocolo aprovado no CRF, quando apropriado, e registrará e explicará qualquer desvio em uma nota de arquivo ou formulário de desvio que será mantido como um documento essencial.

Desvios do protocolo, GCP ou requisitos específicos do estudo que possam ter impacto na condução do estudo ou na segurança dos participantes serão relatados dentro de 5 dias úteis ao patrocinador e ao CE relevante, conforme apropriado.

Considerações éticas O investigador garantirá que este estudo seja conduzido em total conformidade com os princípios estabelecidos na Diretriz Tripartite Harmonizada da ICH para Boas Práticas Clínicas e na Declaração de Helsinque em sua versão atual, aquela que oferecer maior proteção aos participantes.

Justificativa para a eleição dos participantes A população do estudo será de homens e mulheres com idade entre 18 e 65 anos (não grávidas e não lactantes) com exposição primária a pacientes com COVID-19. O estudo é proposto para ser realizado na Tunísia.

Financiamento e seguro Todos os participantes estarão cobertos por seguro durante todo o estudo e em caso de danos à saúde causados ​​pelo estudo.