Klinisk forsøg med kemoprævention af COVID-19: Hydroxychloroquin efter eksponeringsprofylakse (APCC-19)

Studietype og design

Prospektivt, randomiseret, åbent, tre-armet, parallelt, kontrolleret adaptivt fase II/III klinisk forsøg, hvor forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt i et 1:1:1-forhold i henhold til følgende:

Arm 1 Arm 2 Arm 3 Dag 1 HCQ 400 mg (to gange dagligt) HCQ 200 mg (to gange dagligt) Standardmålinger af landet indtil slutningen af ​​deltagelsen i undersøgelsen Dag 2 HCQ 400 mg (én gang dagligt) HCQ 200 mg (én gang dagligt) dagligt) Dag 3 HCQ 400 mg (en gang dagligt) HCQ 200 mg (en gang dagligt) Dag 4 HCQ 400 mg (en gang dagligt) HCQ 200 mg (en gang dagligt) Dag 5 HCQ 400 mg (en gang dagligt) HCQ 200 mg (en gang dagligt)

Nødvendig mængde: Plaquenil 200mg: 558 tabeller pr. protokol. 42 tabletter er nødvendige som bevaret forsyning: i alt 600 borde.

Randomisering Emner, der opfylder berettigelseskriterierne på studiestederne, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen.

Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt behandlingsarmene. Indekssager vil blive brugt til tildeling af kontakter. For eksempel vil nummer 1,4,7, 9. være på arm 1, nummer 3, 5, 10 osv. vil være i arm 2, nummer 2,6, 8 osv. vil være i arm 3.

Alle tætte kontakter i den samme indekskasse vil blive tildelt den samme arm. Dette ville give mere valide resultater gennem forebyggelse af potentiel yderligere eksponering for virussen, hovedsageligt for kontrolarme, som forventes at have højere forekomst af sygdommen.

Blindning Dette kliniske forsøg er åbent. Undersøgelsen sammenligner ikke flere lægemidler; det omfatter heller ikke brugen af ​​et placeboprodukt, da det er et klinisk forsøg med Proamtic.

Studieprocedurer og evalueringer Baselinevurdering

• Medicinsk historie
• Forespørgsel om tidligere historie af G6PD
• Tjek for kontraindikationer
• Vitale tegn
• Fysisk undersøgelse
• RT-PCR
• IgM, IgG AB til SARS-Cov-2
• Hæmatologi
• Biokemi
• Urinalyse
• Retinopati
• Graviditetstest
• EKG
• Retinopati screening

Under opfølgningsbesøg vil forsøgspersoner vurderes for:

• Tilfældigt glukoseniveau
• Vitale tegn
• Vurdering af studieinterventionsoverholdelse
• Vurdering af uønskede hændelser.
• EKG
• Retinopati screening Undersøgelsesplan

Prøvetagningsteknik:

Dette adaptive fase II/III kliniske forsøg vil blive udført på to steder i Tunesien. Hovedundersøgelsen er planlagt på 2 steder i Tunesien.

Så snart et nyt emne er identificeret, vil han/hun få samtykke til at nå sine kontakter i henhold til berettigelseskriterier. Forskerholdet vil inden for 48 timer efter identifikation af indekstilfælde ringe til hans/hendes kontakter, som opfylder nedenstående kriterier for deltagelse i forsøget. Alle potentielle deltagere vil blive testet ved hjælp af RT-PCR og IgM og IgG antistoffer for at udelukke nuværende eller tidligere sygdomsstatus. Resultater vil blive opnået samme dag og før samtykke til deltagelse i undersøgelsen. Forsøgspersoner, der er positive for COVID-19, vil blive henvist til lokale myndigheder til behandling i henhold til deres protokoller.

Vi vil følge flertrins prøvetagningsteknik i involverede lande. Prøver vil blive stratificeret efter køn og derefter følge en simpel tilfældig prøveudtagningsproces.

Screening

Inden der udføres en procedure i denne undersøgelse, vil forsøgspersonerne blive udleveret "emneinformation og samtykkeerklæring". Undersøgelsen vil blive grundigt forklaret, og alle spørgsmål vil blive besvaret til fagets tilfredshed. Forsøgspersonerne vil få tid nok til at tænke over deres deltagelse og forhøre sig om enhver detalje, der kan påvirke beslutningen. Samtykkeproceduren vil blive udført af den kliniske investigator og uddelegeret klinisk personale. Hverken investigator eller undersøgelsespersonale vil tvinge eller uretmæssigt påvirke forsøgspersoner til at deltage eller fortsætte med at deltage mod deres vilje. Inden forsøgspersonens deltagelse vil forsøgspersonen personligt underskrive og datere samtykkeerklæringen sammen med mindst ét ​​vidne og hovedinvestigatoren (hovedinvestigatoren kan uddelegere den kliniske investigator til at underskrive ICF, når det er nødvendigt).

Tilmelding (Baseline) Alle potentielle deltagere vil blive testet ved hjælp af RT-PCR og IgM- og IgG-antistoffer for at udelukke nuværende eller tidligere sygdomsstatus. Resultater vil blive opnået samme dag og før samtykke til deltagelse i undersøgelsen. Forsøgspersoner, der er positive for COVID-19, vil blive henvist til lokale myndigheder til behandling i henhold til deres protokoller.

Kun emner, der er kvalificerede til denne undersøgelse, vil blive tilmeldt. Se afsnit 5 for berettigelseskriterier.

Informeret samtykke, , demografi, vitale tegn, sygehistorie og kontraindikationer, fysisk undersøgelse, hæmatologi, KFT, LFT, urinanalyse, IgM og IgG antistoffer for SARS-CoV-2, RT-PCR, Graviditetstest, EKG, Retinopati screening, Blodglukose , dosering, gennemgang af bivirkninger

Under screening og opfølgningsbesøg vil forsøgspersoner blive undersøgt, og vitale tegn vil blive taget med relevant sygehistorie for at bestemme manglende kontraindikation af brugen af ​​IMP og opnåelse af inklusionskriterierne Laboratorieevalueringer Laboratorieevalueringer vil blive udført som pr. Tabel 6.1 over besøg og procedurer uddybet i tabel 6.1.

Sikkerhedsovervejelser Metoder og timing til vurdering, registrering og analyse af sikkerhedsparametre Uønskede hændelser Undersøgelsesperioden, hvor uønskede hændelser skal rapporteres, defineres normalt som perioden fra påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesprocedurer til afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsopfølgningen. Ved hver kontakt med forsøgspersonen vil den kliniske investigator søge information om uønskede hændelser ved specifik afhøring og, hvis det er relevant, ved undersøgelse. Oplysninger om alle uønskede hændelser vil blive registreret med det samme i kildedokumentet og også i det relevante utilsigtede hændelsesmodul i sagsrapportformularen (CRF).

Alle uønskede hændelser, der opstår i løbet af undersøgelsesperioden, vil blive registreret. Det kliniske forløb af hver hændelse vil blive fulgt indtil opløsning, stabilisering, eller indtil det er blevet fastslået, at undersøgelsesbehandlingen eller deltagelsen ikke er årsagen. Alvorlige uønskede hændelser, der stadig er i gang i slutningen af ​​undersøgelsesperioden, vil blive fulgt op for at bestemme det endelige resultat. Enhver alvorlig uønsket hændelse, der opstår efter undersøgelsesperioden, og som anses for muligvis at være relateret til undersøgelsesbehandlingen eller undersøgelsesdeltagelsen, skal registreres og rapporteres straks.

AE-rapporten vil inkludere hændelsens intensitet, sværhedsgrad og varighed. Det vil også forklare, hvordan sagen blev styret. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil alle optegnelser og opfølgningsformer for AE'er/ADR'er/SAE'er/SADR'er blive optaget i den endelige rapport.

4 Ophørskriterier 4.1 Deltagerens for tidlige opsigelse

Årsagen til deltagerens for tidlige afslutning vil blive dokumenteret på den relevante side af CRF og specificeret, hvilke af følgende mulige årsager der var ansvarlige for undersøgelsens for tidlige afslutning:

• Alvorlig bivirkning / SUSAR
• Tilbagetrækning af deltagerens samtykke
• Uhensigtsmæssig tilmelding
• Udvikling af eksklusionskriterium
• Protokolafvigelse: som beskrevet nedenfor:
• Såsom ikke at tage undersøgelsesbehandling til tiden eller den ordinerede dosis mere end én gang.
• Afvis PCR-test ved baseline eller under opfølgningen
• Afslå EKG- eller oftalmoskopiundersøgelser.
• Migreret/flyttet fra studieområdet
• Tabte til opfølgning. En "tabt til opfølgning" er enhver deltager, der fuldførte alle protokolspecifikke procedurer frem til administrationen af ​​forsøgsproduktet eller interventionen, men som derefter gik tabt i løbet af undersøgelsesperioden til enhver yderligere opfølgning uden sikkerhedsoplysninger og ingen effekt slutpunktsdata nogensinde blev tilgængelige.

Det er afgørende at indsamle sikkerhedsdata om enhver deltager, der er afbrudt på grund af en AE eller SAE. Under alle omstændigheder skal der gøres alt for at gennemføre protokolspecificerede sikkerhedsopfølgningsprocedurer. Hvis der opstår frivillig tilbagetrækning, skal deltageren anmodes om at fortsætte planlagte evalueringer, gennemføre en afsluttende undersøgelse og gives passende pleje under lægeligt opsyn, indtil symptomerne på enhver AE forsvinder, eller deltagerens tilstand bliver stabil.

5 Statistiske overvejelser Efter et adaptivt sømløst fase II/III-design, der antager 60 % effektivitet (et oddsforhold på ca. 0,3) af hydroxychloroquin til at reducere COVID-19-infektioner for primære kontakter, og rapporteret sekundær angrebsrate på 35 % (forekomst blandt tætte kontakter) Liu Y., et.al. 90 % effekt, et konfidensniveau på 95 % og 10 % tab til opfølgning, 31 COVID-19 kontakter er nødvendige i hver arm til fase II, i alt 93 kontakter for de tre arme.

De primære endepunkter i denne undersøgelse er observeret COVID-19-infektion og observerede bivirkninger. Beskrivende statistik inklusive midler, frekvenser og proportioner vil blive brugt til at opsummere indsamlede kontaktdata. Forekomsten af ​​de primære endepunkter vil også blive rapporteret. Alle resuméer vil blive givet for de tre undersøgelsesarme. Chi-kvadrat-test vil blive brugt til at sammenligne forekomstniveauer af de primære endepunkter på tværs af de tre undersøgelsesarme. For at undersøge, om der er sammenhænge mellem kategoriske kontaktattributter, vil Chi-squared og Fishers eksakte test, når det er relevant, blive brugt. Når det er nødvendigt, vil ANOVA blive brugt til at teste for signifikante forskelle mellem numeriske attributter. Logistiske regressionsteknikker med trinvis udvælgelsesmetode vil blive brugt til at identificere signifikante prædiktorer for de primære endepunkter Intention to treat-analyse vil blive fulgt i dette kliniske forsøg

Datahåndtering og journalføring Kildedokumenter og adgang til kildedata De primære efterforskere vil opbevare passende medicinske og forskningsmæssige optegnelser for denne undersøgelse i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis og lovmæssige og institutionelle krav til beskyttelse af deltagernes fortrolighed. Studieteamets medlemmer vil have adgang til optegnelser.

Autoriserede repræsentanter for sponsoren, de etiske udvalg eller tilsynsorganer kan inspicere alle dokumenter og optegnelser, som efterforskeren skal vedligeholde med henblik på kvalitetssikringsgennemgange, audits, inspektioner og evaluering af undersøgelsens sikkerhed og fremskridt. Dette vil omfatte, men ikke begrænset til, lægejournaler (kontor, klinik eller hospital) for deltagerne i denne undersøgelse. Det kliniske studiested vil give adgang til sådanne optegnelser.

Manglende data vil blive rapporteret som manglende med angivelse af årsagerne, hvor det er relevant.

Protokolafvigelser En protokolafvigelse er enhver manglende overholdelse af protokollen for kliniske forsøg, god klinisk praksis (GCP) eller andre protokolspecifikke krav.

Hvis en afvigelse fra eller en ændring af protokollen implementeres for at eliminere en umiddelbar fare for forsøgsdeltageren uden forudgående etisk godkendelse, vil PI eller den udpegede person indsende den implementerede afvigelse eller ændring, årsagerne hertil, og hvis passende, de(t) foreslåede protokolændring(er) hurtigst muligt til de(n) relevante etiske komité(er) til gennemgang og godkendelse og til sponsoren for godkendelse.

PI'en eller den udpegede person vil dokumentere og forklare enhver afvigelse fra den godkendte protokol på CRF, hvor det er relevant, og registrere og forklare enhver afvigelse i en arkivnote eller afvigelsesformular, der vil blive vedligeholdt som et væsentligt dokument.

Afvigelser fra protokollen, GCP eller forsøgsspecifikke krav, som kan have indflydelse på forsøgets gennemførelse eller deltagernes sikkerhed, vil blive rapporteret inden for 5 arbejdsdage til sponsoren og relevant EU, alt efter hvad der er relevant.

Etiske overvejelser Investigator vil sikre, at denne undersøgelse udføres i fuld overensstemmelse med principperne i ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice og Helsinki-erklæringen i dens nuværende version, alt efter hvad der giver den største beskyttelse til deltagerne.

Begrundelse for valg af deltagere Studiepopulationen vil være mænd og kvinder i alderen 18-65 år (ikke-gravide og ikke-ammende) med primær eksponering for COVID-19-patienter. Undersøgelsen foreslås gennemført i Tunesien.

Finansiering og forsikring Alle forsøgspersoner vil være dækket af forsikring under hele studiet og i tilfælde af en helbredsskade forårsaget af forsøget.