Ensayo clínico de quimioprevención de COVID-19: profilaxis posterior a la exposición con hidroxicloroquina (APCC-19)

Tipo de estudio y diseño.

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, de etiqueta abierta, de tres brazos, paralelo, controlado y adaptativo de fase II/III en el que los sujetos se asignarán aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 según lo siguiente:

Brazo 1 Brazo 2 Brazo 3 Día 1 HCQ 400 mg (dos veces al día) HCQ 200 mg (dos veces al día) Mediciones estándar del país hasta el final de la participación en el estudio Día 2 HCQ 400 mg (una vez al día) HCQ 200 mg (una vez al día) diario) Día 3 HCQ 400 mg (una vez al día) HCQ 200 mg (una vez al día) Día 4 HCQ 400 mg (una vez al día) HCQ 200 mg (una vez al día) Día 5 HCQ 400 mg (una vez al día) HCQ 200 mg (una vez al día)

Cantidad necesaria: Plaquenil 200mg: 558 tabletas por protocolo. Se necesitan 42 tabletas como suministro de conservas: total 600 tabletas.

Aleatorización Se invitará a participar en el estudio a los sujetos que cumplan los criterios de elegibilidad en los lugares del estudio.

Los participantes serán asignados aleatoriamente a los brazos de tratamiento. Se utilizarán casos índice para la asignación de contactos. Por ejemplo, los números 1,4,7, 9 estarán en el brazo 1, los números 3, 5, 10, etc. estará en el brazo 2, el número 2, 6, 8, etc. estará en el brazo 3.

Todos los contactos cercanos del mismo caso índice se asignarán al mismo brazo. Esto permitiría resultados más válidos a través de la prevención de una posible exposición adicional al virus, principalmente para los brazos de control, que se espera que tengan una mayor incidencia de la enfermedad.

Cegamiento Este ensayo clínico es abierto. El estudio no compara múltiples medicamentos; tampoco incluye el uso de un producto placebo, ya que es un ensayo clínico de Proamtic.

Procedimientos y evaluaciones del estudio Evaluación de referencia

• Historial médico
• Consulta sobre antecedentes de G6PD
• Verificar contraindicaciones
• Signos vitales
• Examen físico
• RT-PCR
• IgM, IgG AB para SARS-Cov-2
• Hematología
• Bioquímica
• análisis de orina
• retinopatía
• Prueba de embarazo
• electrocardiograma
• Detección de retinopatía

Durante las visitas de seguimiento, se evaluará a los sujetos para:

• Nivel de glucosa aleatorio
• Signos vitales
• Evaluación de la adherencia a la intervención del estudio
• Evaluación de eventos adversos.
• electrocardiograma
• Detección de retinopatía Cronograma del estudio

Técnica de muestreo:

Este ensayo clínico adaptativo de fase II/III se llevará a cabo en dos sitios en Túnez. El estudio principal está planificado en 2 sitios en Túnez.

Tan pronto como se identifique un nuevo sujeto, se le dará su consentimiento para llegar a sus contactos de acuerdo con los criterios de Elegibilidad. El equipo de investigación dentro de las 48 horas posteriores a la identificación del caso índice llamará a sus contactos que cumplan con los siguientes criterios para participar en el ensayo. Todos los posibles participantes serán evaluados mediante RT-PCR y anticuerpos IgM e IgG para descartar el estado actual o anterior de la enfermedad. Los resultados se obtendrán el mismo día y antes de dar su consentimiento para participar en el estudio. Los sujetos positivos para COVID-19 serán remitidos a las autoridades locales para recibir tratamiento de acuerdo con sus protocolos.

Seguiremos la técnica de muestreo multietapa en los países involucrados. Las muestras se estratificarán por género y luego seguirán un proceso de muestreo aleatorio simple.

Poner en pantalla

Antes de llevar a cabo cualquier procedimiento en este estudio, los sujetos recibirán "información del sujeto y formulario de consentimiento". El estudio será explicado detalladamente y todas las preguntas serán respondidas a satisfacción del sujeto. Se dará tiempo suficiente a los sujetos para que reflexionen sobre su participación e indaguen sobre cualquier detalle que pueda influir en la decisión. El procedimiento de consentimiento será llevado a cabo por el investigador clínico y el personal clínico delegado. Ni el investigador ni el personal del estudio coaccionarán ni influirán indebidamente en los sujetos para que participen o continúen participando en contra de su voluntad. Antes de la participación del sujeto, el sujeto firmará y fechará personalmente el formulario de consentimiento, junto con al menos un testigo y el investigador principal (el investigador principal puede delegar al investigador clínico para que firme el ICF cuando sea necesario).

Inscripción (línea de base) Todos los posibles participantes se someterán a pruebas mediante RT-PCR y anticuerpos IgM e IgG para descartar el estado actual o anterior de la enfermedad. Los resultados se obtendrán el mismo día y antes de dar su consentimiento para participar en el estudio. Los sujetos positivos para COVID-19 serán remitidos a las autoridades locales para recibir tratamiento de acuerdo con sus protocolos.

Solo se inscribirán sujetos elegibles para este estudio. Consulte la sección 5 para conocer los criterios de elegibilidad.

Consentimiento informado, datos demográficos, signos vitales, historial médico y contraindicaciones, examen físico, hematología, KFT, LFT, análisis de orina, anticuerpos IgM e IgG para SARS-CoV-2, RT-PCR, prueba de embarazo, ECG, detección de retinopatía, glucosa en sangre , dosificación, revisión de eventos adversos

Durante las visitas de selección y seguimiento, los sujetos serán examinados y se tomarán los signos vitales con el historial médico pertinente para determinar la falta de contraindicación del uso del IMP y el cumplimiento de los criterios de inclusión Evaluaciones de laboratorio Las evaluaciones de laboratorio se realizarán según Tabla 6.1 de visitas y trámites elaborados en la tabla 6.1.

Consideraciones de seguridad Métodos y tiempo para evaluar, registrar y analizar los parámetros de seguridad Eventos adversos El período de estudio durante el cual se deben informar los eventos adversos normalmente se define como el período desde el inicio de cualquier procedimiento del estudio hasta el final del seguimiento del tratamiento del estudio. En cada contacto con el sujeto, el Investigador Clínico buscará información sobre eventos adversos mediante preguntas específicas y, según corresponda, mediante examen. La información sobre todos los eventos adversos se registrará inmediatamente en el documento fuente y también en el módulo de eventos adversos correspondiente del formulario de informe de caso (CRF).

Se registrarán todos los eventos adversos que ocurran durante el período de estudio. Se seguirá el curso clínico de cada evento hasta su resolución, estabilización o hasta que se haya determinado que el tratamiento del estudio o la participación no es la causa. Se realizará un seguimiento de los eventos adversos graves que todavía están en curso al final del período de estudio para determinar el resultado final. Cualquier evento adverso grave que ocurra después del período de estudio y que se considere que posiblemente esté relacionado con el tratamiento del estudio o la participación en el estudio debe registrarse e informarse de inmediato.

El informe AE incluirá la intensidad, severidad, duración del evento. También explicará cómo se manejó el caso. Al final del estudio, todos los registros y formularios de seguimiento de EA/ADR/SAE/SADR se incluirán en el informe final.

4 Criterios de descontinuación 4.1 Terminación prematura del participante

El motivo de la terminación prematura del participante se documentará en la página correspondiente del CRF y se especificará cuál de las siguientes razones posibles fue responsable de la terminación prematura del estudio:

• Evento adverso grave / SUSAR
• Retiro del consentimiento del participante
• Inscripción inapropiada
• Desarrollo del criterio de exclusión
• Desviación del protocolo: como se describe a continuación:
• Como no tomar el tratamiento del estudio a tiempo o la dosis prescrita más de una vez.
• Rechazar la prueba de PCR al inicio o durante el seguimiento
• Rechazar exámenes de ECG u oftalmoscopía.
• Migró/se mudó del área de estudio
• Pérdida de seguimiento. Una "pérdida de seguimiento" es cualquier participante que completó todos los procedimientos específicos del protocolo hasta la administración del producto en investigación o la intervención, pero luego se perdió durante el período de estudio para cualquier seguimiento posterior, sin información de seguridad ni eficacia. los datos de punto final alguna vez estuvieron disponibles.

Es vital recopilar datos de seguridad sobre cualquier participante que haya sido descontinuado debido a un EA o SAE. En cualquier caso, se debe hacer todo lo posible para llevar a cabo los procedimientos de seguimiento de seguridad especificados en el protocolo. Si se produce un retiro voluntario, se debe pedir al participante que continúe con las evaluaciones programadas, complete una evaluación de fin de estudio y reciba la atención adecuada bajo supervisión médica hasta que se resuelvan los síntomas de cualquier AE o la condición del participante se estabilice.

5 Consideraciones estadísticas Después de un diseño adaptativo de fase II/III sin costuras que asume una eficacia del 60 % (una razón de probabilidad de aproximadamente 0,3) de la hidroxicloroquina para reducir las infecciones por COVID-19 en los contactos primarios y una tasa de ataque secundaria notificada del 35 % (incidencia entre contactos cercanos) , Liu Y., et.al. 90% de poder, un nivel de confianza de 95% y 10% de pérdida de seguimiento, se necesitan 31 contactos de COVID-19 en cada brazo para la fase II, totalizando 93 contactos para los tres brazos.

Los criterios de valoración principales de este estudio son la infección por COVID-19 observada y las RAM observadas. Se utilizarán estadísticas descriptivas que incluyen medias, frecuencias y proporciones para resumir los datos de contactos recopilados. También se informará la incidencia de los criterios de valoración primarios. Se proporcionarán todos los resúmenes para los tres brazos del estudio. Se utilizará la prueba de chi-cuadrado para comparar los niveles de incidencia de los criterios de valoración primarios en los tres brazos del estudio. Para examinar las asociaciones entre los atributos de los contactos categóricos, se usarán las pruebas exactas de Fisher y Chi-cuadrado cuando sea apropiado. Cuando sea necesario, se usará ANOVA para probar las diferencias significativas entre los atributos numéricos. predictores significativos de los criterios de valoración primarios Se seguirá el análisis por intención de tratar en este ensayo clínico

Manejo de datos y mantenimiento de registros Documentos de origen y acceso a los datos de origen Los investigadores principales mantendrán registros médicos y de investigación apropiados para este estudio de conformidad con los principios de buenas prácticas clínicas y los requisitos regulatorios e institucionales para la protección de la confidencialidad de los participantes. Los miembros del equipo de estudio tendrán acceso a los registros.

Los representantes autorizados del patrocinador, los comités de ética o los organismos reguladores pueden inspeccionar todos los documentos y registros que el investigador debe mantener para los fines de las revisiones de control de calidad, las auditorías, las inspecciones y la evaluación de la seguridad y el progreso del estudio. Esto incluirá, entre otros, registros médicos (consultorio, clínica u hospital) de los participantes en este estudio. El sitio del estudio clínico permitirá el acceso a dichos registros.

Los datos faltantes se informarán como faltantes indicando las razones en su caso.

Desviaciones del protocolo Una desviación del protocolo es cualquier incumplimiento del protocolo del ensayo clínico, las buenas prácticas clínicas (BPC) u otros requisitos específicos del protocolo.

Si se implementa una desviación o un cambio del protocolo para eliminar peligro(s) inmediato(s) para el participante del ensayo sin aprobación ética previa, el PI o la persona designada presentará la desviación o cambio implementado, las razones para ello y, si apropiado, la(s) enmienda(s) propuesta(s) del protocolo lo antes posible al(los) comité(s) de ética correspondiente(s) para su revisión y aprobación y al patrocinador para su acuerdo.

El PI o la persona designada documentará y explicará cualquier desviación del protocolo aprobado en el CRF, cuando corresponda, y registrará y explicará cualquier desviación en una nota de archivo o formulario de desviación que se mantendrá como un documento esencial.

Las desviaciones del protocolo, GCP o requisitos específicos del ensayo que puedan tener un impacto en la realización del ensayo o la seguridad de los participantes se informarán dentro de los 5 días hábiles al patrocinador y al EC correspondiente, según corresponda.

Consideraciones éticas El investigador se asegurará de que este estudio se lleve a cabo en total conformidad con los principios establecidos en la Guía Tripartita Armonizada de Buenas Prácticas Clínicas de la ICH y la Declaración de Helsinki en su versión actual, la que brinde mayor protección a los participantes.

Justificación para la elección de los participantes La población del estudio serán hombres y mujeres de 18 a 65 años (no embarazadas ni lactantes) con exposición primaria a pacientes con COVID-19. Se propone realizar el estudio en Túnez.

Financiación y seguro Todas las asignaturas estarán cubiertas por un seguro durante todo el estudio y en caso de daño a la salud causado por el ensayo.