Klinische Studie zur Chemoprävention zu COVID-19: Hydroxychloroquin-Post-Expositions-Prophylaxe (APCC-19)

Art der Studie und Design

Prospektive, randomisierte, unverblindete, dreiarmige, parallele, kontrollierte adaptive klinische Phase-II/III-Studie, in der die Probanden im Verhältnis 1:1:1 wie folgt zufällig zugewiesen werden:

Arm 1 Arm 2 Arm 3 Tag 1 HCQ 400 mg (zweimal täglich) HCQ 200 mg (zweimal täglich) Standardmessungen des Landes bis zum Ende der Teilnahme an der Studie Tag 2 HCQ 400 mg (einmal täglich) HCQ 200 mg (einmal täglich) täglich) Tag 3 HCQ 400 mg (einmal täglich) HCQ 200 mg (einmal täglich) Tag 4 HCQ 400 mg (einmal täglich) HCQ 200 mg (einmal täglich) Tag 5 HCQ 400 mg (einmal täglich) HCQ 200 mg (einmal täglich)

Benötigte Menge: Plaquenil 200 mg: 558 Tabletten pro Protokoll. Als Konservenvorrat werden 42 Tafeln benötigt: insgesamt 600 Tafeln.

Randomisierung Probanden, die die Zulassungskriterien an den Studienorten erfüllen, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen.

Die Zuteilung der Teilnehmer zu den Behandlungsarmen erfolgt nach dem Zufallsprinzip. Indexfälle werden für die Zuordnung von Kontakten verwendet. Zum Beispiel Nummer 1,4,7, 9. wird auf Arm 1 sein, Nummer 3, 5, 10 usw. wird in Arm 2 sein, Nummer 2, 6, 8 usw. wird in Arm 3 sein.

Alle engen Kontaktpersonen desselben Indexfalls werden demselben Arm zugeordnet. Dies würde aussagekräftigere Ergebnisse ermöglichen, indem eine potenzielle weitere Exposition gegenüber dem Virus verhindert wird, hauptsächlich für die Kontrollarme, bei denen eine höhere Inzidenz der Krankheit zu erwarten ist.

Verblindung Diese klinische Studie ist offen. Die Studie vergleicht nicht mehrere Arzneimittel; Es beinhaltet auch nicht die Verwendung eines Placebo-Produkts, da es sich um eine klinische Studie von Proamtic handelt.

Studienverfahren und Auswertungen Baseline-Bewertung

• Krankengeschichte
• Anfrage zur Vorgeschichte von G6PD
• Auf Kontraindikationen prüfen
• Vitalfunktionen
• Körperliche Untersuchung
• RT-PCR
• IgM, IgG AB für SARS-Cov-2
• Hämatologie
• Biochemie
• Urinanalyse
• Retinopathie
• Schwangerschaftstest
• EKG
• Retinopathie-Screening

Während der Nachsorgeuntersuchungen werden die Probanden bewertet auf:

• Zufälliger Glukosespiegel
• Vitalfunktionen
• Bewertung der Einhaltung der Studienintervention
• Bewertung unerwünschter Ereignisse.
• EKG
• Retinopathie-Screening Studienplan

Sampling-Technik:

Diese adaptive klinische Phase-II/III-Studie wird an zwei Standorten in Tunesien durchgeführt. Die Hauptstudie ist an zwei Standorten in Tunesien geplant.

Sobald ein neues Subjekt identifiziert wird, wird ihm/ihr erlaubt, seine Kontakte gemäß den Auswahlkriterien zu erreichen. Das Forschungsteam wird innerhalb von 48 Stunden nach der Identifizierung des Indexfalls seine/ihre Kontakte anrufen, die die folgenden Kriterien für die Teilnahme an der Studie erfüllen. Alle potenziellen Teilnehmer werden mit RT-PCR und IgM- und IgG-Antikörpern getestet, um einen aktuellen oder früheren Krankheitsstatus auszuschließen. Die Ergebnisse werden am selben Tag und vor der Zustimmung zur Teilnahme an der Studie erhalten. Patienten, die positiv für COVID-19 sind, werden zur Behandlung gemäß ihren Protokollen an die örtlichen Behörden überwiesen.

Wir werden die mehrstufige Probenahmetechnik in den beteiligten Ländern anwenden. Die Stichproben werden nach Geschlecht geschichtet und folgen dann einem einfachen Zufallsstichprobenverfahren.

Screening

Vor der Durchführung eines Verfahrens in dieser Studie werden den Probanden „Probandeninformationen und Einverständniserklärung“ zur Verfügung gestellt. Die Studie wird ausführlich erklärt und alle Fragen werden zur Zufriedenheit des Probanden beantwortet. Die Probanden erhalten genügend Zeit, um über ihre Teilnahme nachzudenken und sich nach Details zu erkundigen, die die Entscheidung beeinflussen könnten. Das Zustimmungsverfahren wird vom klinischen Prüfer und dem delegierten klinischen Personal durchgeführt. Weder der Prüfer noch das Studienpersonal werden die Probanden dazu zwingen oder unangemessen beeinflussen, gegen ihren Willen teilzunehmen oder weiterhin teilzunehmen. Vor der Teilnahme des Probanden unterschreibt und datiert der Proband persönlich die Einverständniserklärung, zusammen mit mindestens einem Zeugen und dem Hauptprüfer (der Hauptprüfer kann den klinischen Prüfer beauftragen, die ICF bei Bedarf zu unterzeichnen).

Einschreibung (Baseline) Alle potenziellen Teilnehmer werden mittels RT-PCR und IgM- und IgG-Antikörpern getestet, um einen aktuellen oder früheren Krankheitsstatus auszuschließen. Die Ergebnisse werden am selben Tag und vor der Zustimmung zur Teilnahme an der Studie erhalten. Patienten, die positiv für COVID-19 sind, werden zur Behandlung gemäß ihren Protokollen an die örtlichen Behörden überwiesen.

Es werden nur für diese Studie geeignete Probanden eingeschrieben. Siehe Abschnitt 5 für die Zulassungskriterien.

Einverständniserklärung, , Demografie, Vitalfunktionen, Krankengeschichte und Kontraindikationen, körperliche Untersuchung, Hämatologie, KFT, LFT, Urinanalyse, IgM- und IgG-Antikörper für SARS-CoV-2, RT-PCR, Schwangerschaftstest, EKG, Retinopathie-Screening, Blutzucker , Dosierung, Überprüfung der Nebenwirkungen

Während der Screening- und Nachsorgeuntersuchungen werden die Probanden untersucht und die Vitalfunktionen erhoben, wobei die relevante Anamnese erhoben wird, um das Fehlen von Kontraindikationen für die Verwendung des IMP und das Erreichen der Einschlusskriterien zu bestimmen Laborbewertungen Laborbewertungen werden gemäß durchgeführt Tabelle 6.1 der Besuche und Verfahren, die auf Tabelle 6.1 ausgearbeitet wurden.

Sicherheitserwägungen Methoden und Zeitpunkt für die Bewertung, Aufzeichnung und Analyse von Sicherheitsparametern Unerwünschte Ereignisse Der Studienzeitraum, in dem unerwünschte Ereignisse gemeldet werden müssen, ist normalerweise definiert als der Zeitraum vom Beginn eines Studienverfahrens bis zum Ende der Nachsorge der Studienbehandlung. Bei jedem Kontakt mit dem Probanden wird der klinische Prüfarzt durch gezielte Befragung und gegebenenfalls durch Untersuchung Informationen zu unerwünschten Ereignissen einholen. Informationen zu allen unerwünschten Ereignissen werden sofort im Quelldokument und auch im entsprechenden Modul für unerwünschte Ereignisse des Fallberichtsformulars (CRF) aufgezeichnet.

Alle unerwünschten Ereignisse, die während des Studienzeitraums auftreten, werden aufgezeichnet. Der klinische Verlauf jedes Ereignisses wird bis zur Auflösung, Stabilisierung oder bis festgestellt wurde, dass die Studienbehandlung oder -teilnahme nicht die Ursache ist, beobachtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die am Ende des Studienzeitraums noch andauern, werden nachverfolgt, um das endgültige Ergebnis zu bestimmen. Jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das nach dem Studienzeitraum auftritt und als möglicherweise mit der Studienbehandlung oder Studienteilnahme zusammenhängend angesehen wird, sollte aufgezeichnet und unverzüglich gemeldet werden.

Der AE-Bericht enthält die Intensität, den Schweregrad und die Dauer des Ereignisses. Es wird auch erklärt, wie der Fall behandelt wurde. Am Ende der Studie werden alle Aufzeichnungen und Nachsorgeformulare von AEs/UAWs/SAEs/SADRs in den Abschlussbericht aufgenommen.

4 Abbruchkriterien 4.1 Vorzeitige Kündigung des Teilnehmers

Der Grund für den vorzeitigen Abbruch des Teilnehmers wird auf der entsprechenden Seite des CRF dokumentiert und angegeben, welche der folgenden möglichen Gründe für den vorzeitigen Abbruch der Studie verantwortlich waren:

• Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis / SUSAR
• Widerruf der Zustimmung des Teilnehmers
• Unangemessene Anmeldung
• Entwicklung des Ausschlusskriteriums
• Protokollabweichung: wie unten beschrieben:
• Beispielsweise wenn das Studienmedikament nicht rechtzeitig eingenommen oder die verschriebene Dosis mehr als einmal eingenommen wird.
• Lehnen Sie den PCR-Test zu Studienbeginn oder während der Nachuntersuchung ab
• Lehnen Sie EKG- oder Augenspiegelungsuntersuchungen ab.
• Aus dem Untersuchungsgebiet migriert/zugezogen
• Nachverfolgung verloren. Ein „Lost to Follow-up“ ist jeder Teilnehmer, der alle protokollspezifischen Verfahren bis zur Verabreichung des Prüfpräparats oder der Intervention abgeschlossen hat, dann aber während des Studienzeitraums ohne Sicherheitsinformationen und ohne Wirksamkeit für weitere Follow-ups verloren gegangen ist Endpunktdaten jemals verfügbar wurden.

Es ist wichtig, Sicherheitsdaten zu jedem Teilnehmer zu sammeln, der wegen eines UE oder SAE abgebrochen wurde. In jedem Fall müssen alle Anstrengungen unternommen werden, um protokollspezifische Sicherheits-Follow-up-Verfahren durchzuführen. Wenn ein freiwilliger Abbruch erfolgt, sollte der Teilnehmer gebeten werden, die geplanten Untersuchungen fortzusetzen, eine Untersuchung am Ende der Studie durchzuführen und unter ärztlicher Aufsicht angemessen behandelt zu werden, bis die Symptome eines UE abgeklungen sind oder sich der Zustand des Teilnehmers stabilisiert hat.

5 Statistische Erwägungen Nach einem adaptiven nahtlosen Phase-II/III-Design unter Annahme einer Wirksamkeit von 60 % (Odds Ratio von etwa 0,3) von Hydroxychloroquin bei der Reduzierung von COVID-19-Infektionen bei Primärkontakten und einer gemeldeten sekundären Angriffsrate von 35 % (Inzidenz bei engen Kontakten) , Liu Y., et al. 90 % Power, ein Konfidenzniveau von 95 % und 10 % Verlust durch Follow-up, 31 COVID-19-Kontakte werden in jedem Arm für Phase II benötigt, insgesamt 93 Kontakte für die drei Arme.

Die primären Endpunkte dieser Studie sind beobachtete COVID-19-Infektionen und beobachtete UAWs. Deskriptive Statistiken mit Mittelwerten, Häufigkeiten und Anteilen werden verwendet, um die gesammelten Kontaktdaten zusammenzufassen. Die Inzidenz der primären Endpunkte wird ebenfalls gemeldet. Alle Zusammenfassungen werden für die drei Studienarme bereitgestellt. Der Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um die Inzidenzniveaus der primären Endpunkte in den drei Studienarmen zu vergleichen. Um Assoziationen zwischen kategorialen Kontaktattributen zu untersuchen, werden Chi-Quadrat- und exakte Fisher-Tests verwendet, wann immer dies angemessen ist. Bei Bedarf wird ANOVA verwendet, um auf signifikante Unterschiede zwischen numerischen Attributen zu testen. Logistische Regressionstechniken mit schrittweiser Auswahlmethode werden zur Identifizierung verwendet Signifikante Prädiktoren für die primären Endpunkte Die Intention-to-treat-Analyse wird in dieser klinischen Studie verfolgt

Datenhandhabung und Aufbewahrung von Aufzeichnungen Quelldokumente und Zugang zu Quelldaten Die leitenden Prüfärzte führen geeignete medizinische und Forschungsunterlagen für diese Studie in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der guten klinischen Praxis und den behördlichen und institutionellen Anforderungen zum Schutz der Vertraulichkeit der Teilnehmer. Die Mitglieder des Studienteams haben Zugang zu den Aufzeichnungen.

Bevollmächtigte Vertreter des Sponsors, der Ethikkommission(en) oder der Aufsichtsbehörden können alle Dokumente und Aufzeichnungen einsehen, die vom Prüfer zum Zwecke der Qualitätssicherung, Audits, Inspektionen und der Bewertung der Studiensicherheit und des Studienfortschritts aufbewahrt werden müssen. Dazu gehören unter anderem Krankenakten (Praxis, Klinik oder Krankenhaus) der Teilnehmer an dieser Studie. Der Standort der klinischen Studie gestattet den Zugang zu solchen Aufzeichnungen.

Fehlende Daten werden gegebenenfalls unter Angabe der Gründe als fehlend gemeldet.

Protokollabweichungen Eine Protokollabweichung ist jede Nichteinhaltung des klinischen Studienprotokolls, der guten klinischen Praxis (GCP) oder anderer protokollspezifischer Anforderungen.

Wenn eine Abweichung vom Protokoll oder eine Änderung des Protokolls implementiert wird, um eine oder mehrere unmittelbare Gefahren für den Studienteilnehmer ohne vorherige ethische Genehmigung zu beseitigen, legt der PI oder der Beauftragte die implementierte Abweichung oder Änderung, die Gründe dafür und, falls erforderlich, vor gegebenenfalls die vorgeschlagene(n) Protokolländerung(en) so bald wie möglich der/den zuständigen Ethikkommission(en) zur Überprüfung und Genehmigung und dem Sponsor zur Zustimmung.

Der PI oder Beauftragte dokumentiert und erläutert gegebenenfalls Abweichungen vom genehmigten Protokoll auf dem CRF und erfasst und erläutert jede Abweichung in einer Aktennotiz oder einem Abweichungsformular, das als wesentliches Dokument aufbewahrt wird.

Abweichungen vom Protokoll, den GCP oder den studienspezifischen Anforderungen, die sich auf die Durchführung der Studie oder die Sicherheit der Teilnehmer auswirken könnten, werden dem Sponsor und gegebenenfalls der zuständigen EK innerhalb von 5 Arbeitstagen gemeldet.

Ethische Erwägungen Der Prüfer stellt sicher, dass diese Studie in voller Übereinstimmung mit den Grundsätzen durchgeführt wird, die in der harmonisierten dreigliedrigen Leitlinie der ICH für gute klinische Praxis und der Deklaration von Helsinki in ihrer aktuellen Version festgelegt sind, je nachdem, was den Teilnehmern den größeren Schutz bietet.

Begründung für die Wahl der Teilnehmer Die Studienpopulation besteht aus Männern und Frauen im Alter von 18 bis 65 Jahren (nicht schwanger und nicht stillend) mit primärer Exposition gegenüber COVID-19-Patienten. Die Studie soll in Tunesien durchgeführt werden.

Finanzierung und Versicherung Alle Probanden sind während der gesamten Studiendauer und im Falle einer studienbedingten Gesundheitsschädigung versichert.