Sperimentazione clinica di chemioprevenzione di COVID-19: Profilassi post-esposizione all'idrossiclorochina (APCC-19)

Tipo di studio e progettazione

Studio clinico prospettico, randomizzato, in aperto, a tre bracci, parallelo, adattivo controllato di fase II/III in cui i soggetti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 come segue:

Braccio 1 Braccio 2 Braccio 3 Giorno 1 HCQ 400 mg (due volte al giorno) HCQ 200 mg (due volte al giorno) Misurazioni standard del paese fino alla fine della partecipazione allo studio Giorno 2 HCQ 400 mg (una volta al giorno) HCQ 200 mg (una volta al giorno) al giorno) Giorno 3 HCQ 400 mg (una volta al giorno) HCQ 200 mg (una volta al giorno) Giorno 4 HCQ 400 mg (una volta al giorno) HCQ 200 mg (una volta al giorno) Giorno 5 HCQ 400 mg (una volta al giorno) HCQ 200 mg (una volta al giorno)

Quantità necessaria: Plaquenil 200 mg: 558 tavole per protocollo. Sono necessarie 42 tavolette come scorta conservata: totale 600 tavolette.

Randomizzazione I soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità presso le sedi dello studio saranno invitati a prendere parte allo studio.

I partecipanti verranno assegnati in modo casuale ai bracci di trattamento. I casi di indice verranno utilizzati per l'assegnazione dei contatti. Ad esempio, il numero 1,4,7, 9. sarà sul braccio 1, il numero 3, 5, 10.etc. sarà nel braccio 2, il numero 2,6, 8, ecc. sarà nel braccio 3.

Tutti i contatti stretti dello stesso caso indice verranno assegnati allo stesso braccio. Ciò consentirebbe risultati più validi attraverso la prevenzione della potenziale ulteriore esposizione al virus principalmente per i bracci di controllo, che dovrebbero avere una maggiore incidenza della malattia.

Blinding Questa sperimentazione clinica è in aperto. Lo studio non confronta più medicinali; inoltre non include l'uso di un prodotto placebo, in quanto si tratta di una sperimentazione clinica Proamtic.

Procedure e valutazioni dello studio Valutazione di base

• Storia medica
• Indagine sulla storia precedente di G6PD
• Controlla le controindicazioni
• Segni vitali
• Esame fisico
• RT-PCR
• IgM, IgG AB per SARS-Cov-2
• Ematologia
• Biochimica
• Analisi delle urine
• Retinopatia
• Test di gravidanza
• ECG
• Screening della retinopatia

Durante le visite di follow-up i soggetti saranno valutati per:

• Livello di glucosio casuale
• Segni vitali
• Valutazione dell'aderenza all'intervento di studio
• Valutazione degli eventi avversi.
• ECG
• Screening della retinopatia Programma di studio

Tecnica di campionamento:

Questa sperimentazione clinica adattiva di fase II/III sarà condotta in due siti in Tunisia. Lo studio principale è previsto in 2 siti in Tunisia.

Non appena verrà individuato un nuovo soggetto, verrà consentito di raggiungere i propri contatti secondo i criteri di Ammissibilità. Il team di ricerca entro 48 ore dall'identificazione del caso indice chiamerà i propri contatti che soddisfano i seguenti criteri per la partecipazione allo studio. Tutti i potenziali partecipanti saranno testati utilizzando RT-PCR e anticorpi IgM e IgG per escludere lo stato di malattia attuale o precedente. I risultati saranno ottenuti lo stesso giorno e prima del consenso alla partecipazione allo studio. I soggetti positivi per COVID-19 saranno indirizzati alle autorità locali per il trattamento secondo i loro protocolli.

Seguiremo la tecnica di campionamento multistadio nei paesi coinvolti. I campioni saranno stratificati per sesso e seguiranno un semplice processo di campionamento casuale.

Selezione

Prima di eseguire qualsiasi procedura in questo studio, ai soggetti verranno fornite "informazioni sul soggetto e modulo di consenso". Lo studio sarà spiegato in modo approfondito e tutte le domande riceveranno una risposta soddisfacente per il soggetto. Ai soggetti verrà concesso tempo sufficiente per pensare alla loro partecipazione e informarsi su qualsiasi dettaglio che possa influenzare la decisione. La procedura di consenso sarà eseguita dallo sperimentatore clinico e dal personale clinico delegato. Né lo sperimentatore né il personale dello studio costringeranno o influenzeranno indebitamente i soggetti a partecipare o a continuare a partecipare contro la loro volontà. Prima della partecipazione del soggetto, il soggetto firmerà personalmente e data il modulo di consenso, insieme ad almeno un testimone e al ricercatore principale (il ricercatore principale può delegare il ricercatore clinico a firmare l'ICF quando necessario).

Arruolamento (linea di base) Tutti i potenziali partecipanti saranno testati utilizzando RT-PCR e anticorpi IgM e IgG per escludere lo stato di malattia attuale o precedente. I risultati saranno ottenuti lo stesso giorno e prima del consenso alla partecipazione allo studio. I soggetti positivi per COVID-19 saranno indirizzati alle autorità locali per il trattamento secondo i loro protocolli.

Saranno arruolati solo i soggetti idonei per questo studio. Fare riferimento alla sezione 5 per i criteri di ammissibilità.

Consenso informato, dati demografici, segni vitali, anamnesi e controindicazioni, esame fisico, ematologia, KFT, LFT, analisi delle urine, anticorpi IgM e IgG per SARS-CoV-2, RT-PCR, test di gravidanza, ECG, screening della retinopatia, glicemia , dosaggio, revisione degli eventi avversi

Durante le visite di screening e di follow-up, i soggetti saranno esaminati e verranno rilevati i segni vitali con la relativa anamnesi per determinare la mancanza di controindicazioni all'uso dell'IMP e il raggiungimento dei criteri di inclusione Valutazioni di laboratorio Le valutazioni di laboratorio saranno condotte come da Tabella 6.1 delle visite e delle procedure elaborata sulla tabella 6.1.

Considerazioni sulla sicurezza Metodi e tempistica per la valutazione, la registrazione e l'analisi dei parametri di sicurezza Eventi avversi Il periodo dello studio durante il quale gli eventi avversi devono essere segnalati è normalmente definito come il periodo dall'inizio di qualsiasi procedura dello studio alla fine del follow-up del trattamento dello studio. Ad ogni contatto con il soggetto, l'investigatore clinico cercherà informazioni sugli eventi avversi mediante domande specifiche e, se del caso, mediante esame. Le informazioni su tutti gli eventi avversi saranno registrate immediatamente nel documento di origine e anche nell'apposito modulo di eventi avversi del modulo di segnalazione dei casi (CRF).

Verranno registrati tutti gli eventi avversi verificatisi durante il periodo di studio. Il decorso clinico di ciascun evento sarà seguito fino alla risoluzione, alla stabilizzazione o fino a quando non sarà stato determinato che il trattamento in studio o la partecipazione non ne è la causa. Gli eventi avversi gravi che sono ancora in corso alla fine del periodo di studio saranno seguiti per determinare l'esito finale. Qualsiasi evento avverso grave che si verifica dopo il periodo di studio e che è considerato possibilmente correlato al trattamento in studio o alla partecipazione allo studio deve essere registrato e segnalato immediatamente.

Il rapporto AE includerà l'intensità, la gravità e la durata dell'evento. Spiegherà anche come è stato gestito il caso. Alla fine dello studio, tutti i record e le forme di follow-up di AE/ADR/SAE/SADR saranno inseriti nel rapporto finale.

4 Criteri di cessazione 4.1 Risoluzione anticipata del Partecipante

Il motivo dell'interruzione anticipata del partecipante sarà documentato nell'apposita pagina del CRF e specificato quali dei seguenti possibili motivi sono stati responsabili dell'interruzione anticipata dello studio:

• Evento avverso grave / SUSAR
• Revoca del consenso del partecipante
• Iscrizione inappropriata
• Sviluppo del criterio di esclusione
• Deviazione del protocollo: come descritto di seguito:
• Come non assumere il trattamento in studio in tempo o la dose prescritta più di una volta.
• Rifiutare il test PCR al basale o durante il follow-up
• Rifiutare gli esami ECG o oftalmoscopia.
• Migrato/spostato dall'area di studio
• Perso al follow-up. Un "perso al follow-up" è qualsiasi partecipante che ha completato tutte le procedure specifiche del protocollo fino alla somministrazione del prodotto sperimentale o dell'intervento, ma è stato poi perso durante il periodo di studio a qualsiasi ulteriore follow-up, senza informazioni sulla sicurezza e senza efficacia i dati degli endpoint sono mai diventati disponibili.

È fondamentale raccogliere dati sulla sicurezza di qualsiasi partecipante interrotto a causa di un EA o di un SAE. In ogni caso, deve essere compiuto ogni sforzo per intraprendere procedure di follow-up sulla sicurezza specificate dal protocollo. Se si verifica il ritiro volontario, al partecipante dovrebbe essere chiesto di continuare le valutazioni programmate, completare una valutazione di fine studio e ricevere cure adeguate sotto controllo medico fino a quando i sintomi di qualsiasi AE si risolvono o le condizioni del partecipante diventano stabili.

5 Considerazioni statistiche A seguito di un progetto di fase II/III adattivo senza soluzione di continuità, ipotizzando un'efficacia del 60% (un rapporto di probabilità di circa 0,3) dell'idrossiclorochina nel ridurre le infezioni da COVID-19 per i contatti primari e un tasso di attacco secondario riportato del 35% (incidenza tra i contatti stretti) , Liu Y., et.al. Potenza del 90%, livello di confidenza del 95% e perdita del 10% al follow-up, sono necessari 31 contatti COVID-19 in ciascun braccio per la fase II per un totale di 93 contatti per i tre bracci.

Gli endpoint primari di questo studio sono l'infezione da COVID-19 osservata e le ADR osservate. Per riassumere i dati sui contatti raccolti verranno utilizzate statistiche descrittive che includono mezzi, frequenze e proporzioni. Verrà segnalata anche l'incidenza degli endpoint primari. Verranno forniti tutti i riassunti per i tre bracci di studio. Il test del chi quadrato verrà utilizzato per confrontare i livelli di incidenza degli endpoint primari nei tre bracci dello studio. Per esaminare le associazioni tra gli attributi dei contatti categoriali, verranno utilizzati i test esatti Chi-quadrato e Fishers quando necessario. Quando necessario, ANOVA verrà utilizzato per verificare le differenze significative tra gli attributi numerici. Tecniche di regressione logistica con metodo di selezione graduale verranno utilizzate per identificare predittori significativi degli endpoint primari L'analisi dell'intenzione di trattare sarà seguita in questo studio clinico

Gestione dei dati e tenuta dei registri Documenti di origine e accesso ai dati di origine I Principal Investigator manterranno le registrazioni mediche e di ricerca appropriate per questo studio in conformità con i principi di buona pratica clinica e requisiti normativi e istituzionali per la protezione della riservatezza dei partecipanti. I membri del gruppo di studio avranno accesso ai record.

I rappresentanti autorizzati dello sponsor, il/i comitato/i etico/i o gli organismi di regolamentazione possono ispezionare tutti i documenti e le registrazioni che devono essere conservati dallo sperimentatore ai fini delle revisioni, degli audit, delle ispezioni e della valutazione della sicurezza e dell'avanzamento dello studio. Ciò includerà, ma non limitato a, cartelle cliniche (ufficio, clinica o ospedale) per i partecipanti a questo studio. Il sito dello studio clinico consentirà l'accesso a tali registrazioni.

I dati mancanti saranno segnalati come mancanti indicando i motivi ove applicabili.

Deviazioni dal protocollo Una deviazione dal protocollo è qualsiasi non conformità al protocollo della sperimentazione clinica, alla buona pratica clinica (GCP) o ad altri requisiti specifici del protocollo.

Se viene implementata una deviazione o una modifica del protocollo per eliminare uno o più rischi immediati per il partecipante alla sperimentazione senza previa approvazione etica, il PI o il designato presenterà la deviazione o la modifica implementata, i motivi e, se appropriato, l'emendamento o gli emendamenti proposti al protocollo il prima possibile al/i comitato/i etico/i competente/i per la revisione e l'approvazione e allo sponsor per l'accordo.

Il PI o il designato documenterà e spiegherà qualsiasi deviazione dal protocollo approvato sul CRF, ove appropriato, e registrerà e spiegherà qualsiasi deviazione in una nota di file o in un modulo di deviazione che sarà conservato come documento essenziale.

Le deviazioni dal protocollo, dalla GCP o dai requisiti specifici della sperimentazione che potrebbero avere un impatto sulla conduzione della sperimentazione o sulla sicurezza dei partecipanti saranno segnalate entro 5 giorni lavorativi allo sponsor e alla CE pertinente, a seconda dei casi.

Considerazioni etiche Lo sperimentatore assicurerà che questo studio sia condotto in piena conformità con i principi stabiliti nella linea guida tripartita armonizzata ICH per la buona pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki nella sua versione attuale, a seconda di quale offra la maggiore protezione ai partecipanti.

Razionale per l'elezione dei partecipanti La popolazione dello studio sarà costituita da maschi e femmine di età compresa tra 18 e 65 anni (non in gravidanza e non in allattamento) con esposizione primaria a pazienti COVID-19. Lo studio si propone di essere condotto in Tunisia.

Finanziamento e assicurazione Tutti i soggetti saranno coperti da assicurazione per tutta la durata dello studio e in caso di danno alla salute causato dalla sperimentazione.