Chemopreventie Klinische proef van COVID-19: hydroxychloroquine profylaxe na blootstelling (APCC-19)

Type studie en ontwerp

Prospectief, gerandomiseerd, open-label, driearmig, parallel, gecontroleerd adaptief fase II/III klinisch onderzoek waarin proefpersonen willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1:1 volgens het volgende:

Arm 1 Arm 2 Arm 3 Dag 1 HCQ 400 mg (tweemaal daags) HCQ 200 mg (tweemaal daags) Standaardmetingen van het land tot het einde van de deelname aan het onderzoek Dag 2 HCQ 400 mg (eenmaal daags) HCQ 200 mg (eenmaal dag 3 HCQ 400 mg (eenmaal daags) HCQ 200 mg (eenmaal daags) Dag 4 HCQ 400 mg (eenmaal daags) HCQ 200 mg (eenmaal daags) Dag 5 HCQ 400 mg (eenmaal daags) HCQ 200 mg (eenmaal daags)

Benodigde hoeveelheid: Plaquenil 200 mg: 558 tabletten per protocol. Er zijn 42 tabletten nodig als conservenvoorraad: totaal 600 tafels.

Randomisatie Proefpersonen die voldoen aan de geschiktheidscriteria op de onderzoekslocaties worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek.

Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan de behandelingsarmen. Indexcases worden gebruikt voor de toewijzing van contacten. Nummer 1,4,7, 9. staat bijvoorbeeld op arm 1, nummer 3, 5, 10.etc. zal in arm 2 zijn, nummer 2,6, 8, etc. zal in arm 3 zijn.

Alle nauwe contacten van dezelfde indexcase worden toegewezen aan dezelfde arm. Dit zou meer geldige resultaten mogelijk maken door mogelijke verdere blootstelling aan het virus te voorkomen, voornamelijk voor de controle-armen, die naar verwachting een hogere incidentie van de ziekte zullen hebben.

Blindering Deze klinische studie is open-label. De studie vergelijkt niet meerdere geneesmiddelen; het omvat ook niet het gebruik van een placeboproduct, aangezien het een klinische proef van Proamtic is.

Studieprocedures en evaluaties Nulmeting

• Medische geschiedenis
• Onderzoek naar de voorgeschiedenis van G6PD
• Controleer op contra-indicaties
• Vitale functies
• Fysiek onderzoek
• RT-PCR
• IgM, IgG AB voor SARS-Cov-2
• Hematologie
• Biochemie
• Urineonderzoek
• Retinopathie
• Zwangerschaptest
• ECG
• Screening op retinopathie

Tijdens vervolgbezoeken worden proefpersonen beoordeeld op:

• Willekeurig glucosegehalte
• Vitale functies
• Beoordeling van de therapietrouw van de studie-interventie
• Beoordeling van bijwerkingen.
• ECG
• Retinopathiescreening Studieschema

Bemonsteringstechniek:

Deze adaptieve fase II/III klinische studie zal worden uitgevoerd op twee locaties in Tunesië. De hoofdstudie is gepland op 2 locaties in Tunesië.

Zodra een nieuw onderwerp wordt geïdentificeerd, zal hij/zij toestemming krijgen om zijn contacten te bereiken volgens de toelatingscriteria. Het onderzoeksteam zal binnen 48 uur na de identificatie van de indexcase zijn/haar contacten bellen die voldoen aan onderstaande criteria voor deelname aan de studie. Alle potentiële deelnemers zullen worden getest met behulp van RT-PCR en IgM- en IgG-antilichamen om huidige of eerdere ziektestatus uit te sluiten. De resultaten worden op dezelfde dag verkregen en voordat u toestemming geeft voor deelname aan het onderzoek. Proefpersonen die positief zijn voor COVID-19 zullen worden doorverwezen naar de lokale autoriteiten voor behandeling volgens hun protocollen.

In de betrokken landen zullen we de meertrapsbemonsteringstechniek volgen. Steekproeven worden gestratificeerd op geslacht en volgen vervolgens een eenvoudig aselect steekproefproces.

Screening

Alvorens enige procedure in dit onderzoek uit te voeren, zullen proefpersonen "informatie over proefpersonen en toestemmingsformulier" ontvangen. De studie zal grondig worden toegelicht en alle vragen zullen naar tevredenheid van de proefpersoon worden beantwoord. Proefpersonen krijgen voldoende tijd om na te denken over hun deelname en om te informeren naar elk detail dat de beslissing kan beïnvloeden. De toestemmingsprocedure zal worden uitgevoerd door de klinische onderzoeker en gedelegeerd klinisch personeel. Noch de onderzoeker, noch het onderzoekspersoneel zal proefpersonen dwingen of ongepast beïnvloeden om tegen hun wil deel te nemen of te blijven deelnemen. Voorafgaand aan de deelname van de proefpersoon zal de proefpersoon persoonlijk het toestemmingsformulier ondertekenen en dateren, samen met ten minste één getuige en de hoofdonderzoeker (de hoofdonderzoeker kan de klinische onderzoeker delegeren om de ICF te ondertekenen wanneer dat nodig is).

Inschrijving (baseline) Alle potentiële deelnemers worden getest met behulp van RT-PCR en IgM- en IgG-antilichamen om huidige of eerdere ziektestatus uit te sluiten. De resultaten worden op dezelfde dag verkregen en voordat u toestemming geeft voor deelname aan het onderzoek. Proefpersonen die positief zijn voor COVID-19 zullen worden doorverwezen naar de lokale autoriteiten voor behandeling volgens hun protocollen.

Alleen proefpersonen die in aanmerking komen voor deze studie zullen worden ingeschreven. Zie sectie 5 voor geschiktheidscriteria.

Geïnformeerde toestemming, , demografische gegevens, vitale functies, medische geschiedenis en contra-indicaties, lichamelijk onderzoek, hematologie, KFT, LFT, urineonderzoek, IgM- en IgG-antilichamen voor SARS-CoV-2, RT-PCR, zwangerschapstest, ECG, screening op retinopathie, bloedglucose , dosering, beoordeling van bijwerkingen

Tijdens screening- en follow-upbezoeken zullen proefpersonen worden onderzocht en zullen vitale functies worden afgenomen met relevante medische voorgeschiedenis om het ontbreken van een contra-indicatie voor het gebruik van het IMP en het behalen van de inclusiecriteria vast te stellen Laboratoriumevaluaties Laboratoriumevaluaties zullen worden uitgevoerd volgens Tabel 6.1 van bezoeken en procedures uitgewerkt in tabel 6.1.

Veiligheidsoverwegingen Methoden en timing voor het beoordelen, vastleggen en analyseren van veiligheidsparameters Bijwerkingen De onderzoeksperiode gedurende welke bijwerkingen moeten worden gemeld, wordt gewoonlijk gedefinieerd als de periode vanaf het begin van eventuele onderzoeksprocedures tot het einde van de follow-up van de studiebehandeling. Bij elk contact met de proefpersoon zoekt de klinisch onderzoeker informatie over ongewenste voorvallen door middel van specifieke vragen en, indien van toepassing, door middel van onderzoek. Informatie over alle ongewenste voorvallen wordt onmiddellijk vastgelegd in het brondocument en ook in de juiste module voor ongewenste voorvallen van het case report-formulier (CRF).

Alle bijwerkingen die tijdens de onderzoeksperiode optreden, worden geregistreerd. Het klinisch beloop van elk voorval wordt gevolgd totdat het is opgelost, gestabiliseerd of totdat is vastgesteld dat de studiebehandeling of deelname niet de oorzaak is. Ernstige bijwerkingen die aan het einde van de onderzoeksperiode nog steeds aan de gang zijn, zullen worden opgevolgd om het uiteindelijke resultaat te bepalen. Elke ernstige bijwerking die na de studieperiode optreedt en waarvan wordt aangenomen dat deze mogelijk verband houdt met de studiebehandeling of studiedeelname, moet onmiddellijk worden geregistreerd en gerapporteerd.

Het AE-rapport bevat de intensiteit, ernst en duur van de gebeurtenis. Ook wordt uitgelegd hoe de zaak is afgehandeld. Aan het einde van het onderzoek worden alle dossiers en vervolgformulieren van AE's/ADR's/SAE's/SADR's opgenomen in het eindrapport.

4 Beëindigingscriteria 4.1 Tussentijdse beëindiging van de Deelnemer

De reden voor de voortijdige beëindiging van de deelnemer zal worden gedocumenteerd op de betreffende pagina van het CRF en gespecificeerd welke van de volgende mogelijke redenen verantwoordelijk waren voor de voortijdige beëindiging van het onderzoek:

• Ernstig ongewenst voorval / SUSAR
• Intrekking van de toestemming van de deelnemer
• Ongepaste inschrijving
• Ontwikkeling van uitsluitingscriterium
• Protocolafwijking: zoals hieronder beschreven:
• Zoals het meer dan eens niet op tijd nemen van de studiebehandeling of de voorgeschreven dosis.
• Weiger de PCR-test bij baseline of tijdens de follow-up
• Weiger ECG- of oftalmoscopie-onderzoeken.
• Gemigreerd/verhuisd uit het studiegebied
• Verloren om op te volgen. Een 'verloren voor follow-up' is elke deelnemer die alle protocolspecifieke procedures heeft voltooid tot aan de toediening van het onderzoeksproduct of de interventie, maar vervolgens tijdens de onderzoeksperiode is verloren voor verdere follow-up, zonder veiligheidsinformatie en zonder werkzaamheid eindpuntgegevens ooit beschikbaar zijn gekomen.

Het is van vitaal belang om veiligheidsgegevens te verzamelen over elke deelnemer die is gestopt vanwege een AE of SAE. In elk geval moet alles in het werk worden gesteld om in het protocol gespecificeerde veiligheidsopvolgingsprocedures uit te voeren. Als vrijwillige terugtrekking plaatsvindt, moet de deelnemer worden gevraagd om de geplande evaluaties voort te zetten, een evaluatie aan het einde van de studie te voltooien en passende zorg te krijgen onder medisch toezicht totdat de symptomen van een AE verdwijnen of de toestand van de deelnemer stabiel wordt.

5 Statistische overwegingen Volgens een adaptief naadloos fase II/III-ontwerp, uitgaande van 60% werkzaamheid (een odds ratio van ongeveer 0,3) van hydroxychloroquine bij het verminderen van COVID-19-infecties voor primaire contacten, en gerapporteerd secundair aanvalspercentage van 35% (incidentie onder nauwe contacten) , Liu Y., et al. 90% power, een betrouwbaarheidsniveau van 95% en 10% loss to follow-up, 31 COVID-19-contacten zijn nodig in elke arm voor fase II, in totaal 93 contacten voor de drie armen.

De primaire eindpunten van deze studie zijn waargenomen COVID-19-infectie en waargenomen bijwerkingen. Beschrijvende statistieken, inclusief middelen, frequenties en verhoudingen, zullen worden gebruikt om de verzamelde contactgegevens samen te vatten. De incidentie van de primaire eindpunten zal ook worden gerapporteerd. Alle samenvattingen worden verstrekt voor de drie studiearmen. Chi-kwadraattest zal worden gebruikt om de incidentieniveaus van de primaire eindpunten in de drie onderzoeksarmen te vergelijken. Om associaties tussen attributen van categorische contacten te onderzoeken, zullen waar nodig Chi-kwadraat- en Fishers-exact-tests worden gebruikt. Indien nodig zal ANOVA worden gebruikt om te testen op significante verschillen tussen numerieke attributen. Logistische regressietechnieken met een stapsgewijze selectiemethode zullen worden gebruikt om te identificeren significante voorspellers van de primaire eindpunten De intentie om te behandelen-analyse zal worden gevolgd in deze klinische studie

Gegevensverwerking en archivering Brondocumenten en toegang tot brongegevens De hoofdonderzoekers zullen passende medische en onderzoeksdossiers voor deze studie bijhouden in overeenstemming met de principes van goede klinische praktijken en regelgevende en institutionele vereisten voor de bescherming van de vertrouwelijkheid van deelnemers. De leden van het onderzoeksteam hebben toegang tot de dossiers.

Gemachtigde vertegenwoordigers van de sponsor, de ethische commissie(s) of regelgevende instanties kunnen alle documenten en dossiers inzien die de onderzoeker moet bijhouden met het oog op kwaliteitsborgingsbeoordelingen, audits, inspecties en evaluatie van de studieveiligheid en -voortgang. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, medische dossiers (kantoor, kliniek of ziekenhuis) van de deelnemers aan dit onderzoek. De locatie van het klinisch onderzoek zal toegang tot dergelijke dossiers mogelijk maken.

Ontbrekende gegevens worden als ontbrekend gerapporteerd, indien van toepassing met vermelding van de redenen.

Protocolafwijkingen Een protocolafwijking is elke niet-naleving van het protocol van de klinische proef, goede klinische praktijken (GCP) of andere protocolspecifieke vereisten.

Als een afwijking van, of een wijziging van, het protocol wordt geïmplementeerd om een ​​of meer directe gevaren voor de proefdeelnemer uit te sluiten zonder voorafgaande ethische goedkeuring, zal de PI of aangewezen persoon de geïmplementeerde afwijking of wijziging indienen, de redenen ervoor en, indien indien van toepassing, de voorgestelde protocolwijziging(en) zo snel mogelijk aan de relevante ethische commissie(s) voor beoordeling en goedkeuring en aan de sponsor voor akkoord.

De PI of aangewezen persoon zal elke afwijking van het goedgekeurde protocol op de CRF documenteren en toelichten, indien van toepassing, en elke afwijking vastleggen en uitleggen in een dossiernota of afwijkingsformulier dat zal worden bijgehouden als een essentieel document.

Afwijkingen van het protocol, GCP of onderzoeksspecifieke vereisten die van invloed kunnen zijn op de uitvoering van het onderzoek of de veiligheid van deelnemers, worden binnen 5 werkdagen gemeld aan de sponsor en de relevante EC, indien van toepassing.

Ethische overwegingen De onderzoeker zal ervoor zorgen dat dit onderzoek wordt uitgevoerd in volledige overeenstemming met de principes uiteengezet in de ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice en de Verklaring van Helsinki in de huidige versie, afhankelijk van welke de deelnemers de meeste bescherming biedt.

Rationale voor de verkiezing van de deelnemers De studiepopulatie zal bestaan ​​uit mannen en vrouwen in de leeftijd van 18-65 jaar (niet-zwanger en niet-zogende) met primaire blootstelling aan COVID-19-patiënten. Er wordt voorgesteld om de studie in Tunesië uit te voeren.

Financiering en verzekering Alle proefpersonen zijn verzekerd gedurende de hele studie en in geval van gezondheidsschade veroorzaakt door de studie.