Durvalumab et Tremelimumab après radioembolisation pour le traitement du cancer du foie non résécable localement avancé

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire localement avancé, non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement, tel que défini par la Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) stade intermédiaire ou BCLC (C) stade avancé sans maladie extra-hépatique (uniquement avec thrombose de la veine porte de la branche)
• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (p.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  • Les femmes >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles, ou s'ils sont sexuellement actifs et ont une partenaire féminine pré-ménopausée, ils doivent alors utiliser une forme de contraception acceptable
• Avoir un score hépatique de classe A de Child-Pugh dans les 7 jours suivant la radioembolisation
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme indiqué dans RECIST version 1.1
• Les patients doivent avoir été identifiés par leurs médecins respectifs comme candidats à la radioembolisation
• Poids corporel > 30 kg
• Les sujets atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) qui ne sont pas traités sont autorisés à participer à l'étude. De plus, les sujets avec un traitement contre le VHC réussi (défini comme une réponse virologique soutenue [RVS] 12 ou RVS 24) sont autorisés tant que 4 semaines se sont écoulées entre la fin du traitement contre le VHC et le début du médicament à l'étude.
• Les sujets atteints du virus de l'hépatite B (VHB) ne peuvent être inscrits que si leur hépatite est jugée cliniquement stable par l'investigateur
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL
• Numération plaquettaire >= 75000/uL
• Bilirubine totale < 2,0 mg/dL. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin
• Aspartate aminotransférase (AST/sérum glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT/sérum glutamate pyruvate transaminase [SGPT]) = < 5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Albumine >= 2,8 g/dL
• Ration internationale normalisée =< 1,6
• Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

Critère d'exclusion:

• Invasion de la veine porte au niveau de la branche porte principale (Vp4), de la veine cave inférieure ou de l'atteinte cardiaque d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) basée sur l'imagerie. L'invasion vasculaire des branches latérales de la veine porte est éligible à l'étude
• Preuve de CHC diffus (charge tumorale occupant > 50 % du foie)
• Tout signe de maladie métastatique connue

• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la radioembolisation

  • Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) = < 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Si un temps de sevrage suffisant ne s'est pas produit en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques (PK) d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca/MedImmune et l'investigateur
• Exposition antérieure à un inhibiteur anti-PD-1/PD-L1 ou à un inhibiteur anti-CTLA4, y compris durvalumab ou tremelimumab
• Toute toxicité non résolue du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >= 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab et/ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Antécédents de greffe allogénique d'organes
• Preuve de shunt pulmonaire supérieur à 10 % ou dose pulmonaire attendue > 30 Gy
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des événements indésirables (EI) ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue> = 5 ans avant la première dose du traitement à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents d'immunodéficience primaire active

• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Infection systémique active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale. L'utilisation d'antibiotiques pour traiter une infection superficielle ou la contamination d'une tumeur ne doit pas, en soi, être considérée comme une preuve d'infection.
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude
• Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Injections intranasales, inhalées, topiques de stéroïdes ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM])
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, celui qui est le plus long
• Sujets féminins, à moins qu'ils ne soient ménopausés ou chirurgicalement stériles, refus de pratiquer une contraception efficace, à la discrétion de l'investigateur au cours de l'étude. La méthode du rythme ne doit pas être utilisée comme seule méthode de contraception
• Sujets masculins, refus de pratiquer une contraception efficace (à la discrétion de l'investigateur) lors de leur participation à cette étude, car les effets du traitement SIR-Spheres sur le sperme ou sur le développement d'un enfant à naître sont inconnus
• Incapacité ou refus de comprendre ou de signer un document de consentement éclairé écrit
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)