Durvalumab og Tremelimumab efter radioembolisering til behandling af uoperabel, lokalt avanceret leverkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabelt, lokalt fremskreden hepatocellulært karcinom som defineret af Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) mellemstadie eller BCLC (C) fremskredent stadium uden ekstrahepatisk sygdom (kun med grenportalvenetrombose)
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet autorisation (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA [US]) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile, eller hvis de er seksuelt aktive og har en præmenopausal kvindelig partner, skal de bruge en acceptabel form for prævention
• Få en Child-Pugh klasse A-leverscore inden for 7 dage efter radioembolisering
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som beskrevet i RECIST version 1.1
• Patienter skulle være blevet identificeret af deres respektive læger som kandidater til radioembolisering
• Kropsvægt > 30 kg
• Forsøgspersoner med kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV), som ikke er behandlet, er tilladt i undersøgelsen. Derudover er forsøgspersoner med vellykket HCV-behandling (defineret som vedvarende virologisk respons [SVR] 12 eller SVR 24) tilladt, så længe der er gået 4 uger mellem afslutning af HCV-behandling og start af studielægemidlet
• Forsøgspersoner med hepatitis B-virus (HBV) må kun indskrives, hvis deres hepatitis vurderes klinisk stabil af investigator
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL
• Blodpladetal >= 75000/uL
• Total bilirubin < 2,0 mg/dL. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge
• Aspartataminotransferase (AST/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Albumin >= 2,8 g/dL
• International normaliseret ration =< 1,6
• Målt kreatininclearance (CL) > 40 mL/min eller beregnet kreatinin CL > 40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

Ekskluderingskriterier:

• Portalveneinvasion ved hovedportalgrenen (Vp4), inferior vena cava eller hjerteinvolvering af hepatocellulært karcinom (HCC) baseret på billeddannelse. Vaskulær invasion til portvene sidegrene er berettiget til undersøgelse
• Bevis for diffus HCC (tumorbelastning optager > 50 % af leveren)
• Ethvert tegn på kendt metastatisk sygdom

• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før radioembolisering

  • Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) =< 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske (PK) egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og investigator
• Tidligere eksponering for anti-PD-1/PD-L1-hæmmer eller anti-CTLA4-hæmmer, inklusive durvalumab eller tremelimumab
• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
• Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab og/eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Historie om allogen organtransplantation
• Tegn på lunge lunge shunt større end 10 % eller forventet lungedosis på > 30 Gy
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom >= 5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med aktiv primær immundefekt

• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesbehandling og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Aktiv systemisk infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) testning i overensstemmelse med lokal praksis. Brug af antibiotika til behandling af overfladisk infektion eller kontaminering af tumor skal ikke i sig selv betragtes som tegn på infektion
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Enhver samtidig kemoterapi, undersøgelsesprodukt (IP), biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroid- eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er længst
• Kvindelige forsøgspersoner, medmindre de er postmenopausale eller kirurgisk sterile, er uvillige til at praktisere effektiv prævention, efter undersøgerens skøn under undersøgelsen. Rytmemetoden må ikke bruges som den eneste præventionsmetode
• Mandlige forsøgspersoner, manglende vilje til at praktisere effektiv prævention (efter undersøgerens skøn), mens de deltager i denne undersøgelse, fordi virkningerne af SIR-Spheres-behandlingen på sædceller eller på udviklingen af ​​et ufødt barn er ukendte
• Manglende evne eller vilje til at forstå eller underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)