Durvalumab e Tremelimumab dopo radioembolizzazione per il trattamento del carcinoma epatico localmente avanzato non resecabile

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma epatocellulare localmente avanzato non resecabile confermato istologicamente o citologicamente come definito dalla Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) stadio intermedio o BCLC (C) stadio avanzato senza malattia extraepatica (solo con trombosi della vena porta di branca)
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti [US]) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-1
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o, se sessualmente attivi e avere una partner femminile in pre-menopausa, devono utilizzare una forma accettabile di contraccezione
• Avere un punteggio del fegato di classe Child-Pugh A entro 7 giorni dalla radioembolizzazione
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come delineato nella versione RECIST 1.1
• I pazienti avrebbero dovuto essere identificati dai rispettivi medici come candidati alla radioembolizzazione
• Peso corporeo > 30 kg
• I soggetti con infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) che non sono trattati sono ammessi allo studio. Inoltre, i soggetti con trattamento HCV riuscito (definito come risposta virologica sostenuta [SVR] 12 o SVR 24) sono ammessi purché siano trascorse 4 settimane tra il completamento della terapia HCV e l'inizio del farmaco in studio
• I soggetti con virus dell'epatite B (HBV) possono essere arruolati solo se la loro epatite è giudicata clinicamente stabile dallo sperimentatore
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Conta piastrinica >= 75000/uL
• Bilirubina totale < 2,0 mg/dL. Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
• Aspartato aminotransferasi (AST/siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT/siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 5 x limite superiore della norma (ULN)
• Albumina >= 2,8 g/dL
• Razione normalizzata internazionale =< 1,6
• Clearance della creatinina misurata (CL) > 40 mL/min o CL della creatinina calcolata > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

Criteri di esclusione:

• Invasione della vena porta al ramo portale principale (Vp4), vena cava inferiore o coinvolgimento cardiaco del carcinoma epatocellulare (HCC) in base all'imaging. L'invasione vascolare ai rami laterali della vena porta è eleggibile per lo studio
• Evidenza di HCC diffuso (carico tumorale che occupa > 50% del fegato)
• Qualsiasi evidenza di malattia metastatica nota

• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della radioembolizzazione

  • Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali) = < 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche (PK) di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra AstraZeneca/MedImmune e lo sperimentatore
• Precedente esposizione all'inibitore anti-PD-1/PD-L1 o all'inibitore anti-CTLA4, inclusi durvalumab o tremelimumab
• Qualsiasi tossicità non risolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
• I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab e/o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia del trapianto di organi allogenici
• Evidenza di shunt polmonare polmonare superiore al 10% o dose polmonare prevista > 30 Gy
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di immunodeficienza primaria attiva

• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Infezione sistemica attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale. L'uso di antibiotici per trattare l'infezione superficiale o la contaminazione del tumore non deve, di per sé, essere considerato una prova di infezione
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Iniezioni intranasali, inalatorie, di steroidi topici o di steroidi locali (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, quello che è più lungo
• Soggetti di sesso femminile, a meno che non siano in postmenopausa o chirurgicamente sterili, riluttanza a praticare una contraccezione efficace, a discrezione dello sperimentatore durante lo studio. Il metodo del ritmo non deve essere utilizzato come unico metodo contraccettivo
• Soggetti maschi, riluttanza a praticare una contraccezione efficace (a discrezione dello sperimentatore) durante la partecipazione a questo studio, perché gli effetti del trattamento SIR-Spheres sullo sperma o sullo sviluppo di un nascituro non sono noti
• Incapacità o riluttanza a comprendere o firmare un documento di consenso informato scritto
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)