Durvalumab und Tremelimumab nach Radioembolisation zur Behandlung von inoperablem, lokal fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem inoperablem, lokal fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom gemäß der Definition von Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) im mittleren Stadium oder BCLC (C) im fortgeschrittenen Stadium ohne extrahepatische Erkrankung (nur mit Pfortaderthrombose)
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den Vereinigten Staaten [USA]), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt werden
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder, wenn sie sexuell aktiv sind und eine Partnerin vor der Menopause haben, eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden
• Haben Sie innerhalb von 7 Tagen nach der Radioembolisation einen Leberwert der Child-Pugh-Klasse A
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann, wie in RECIST Version 1.1 beschrieben
• Die Patienten sollten von ihren jeweiligen Ärzten als Kandidaten für eine Radioembolisation identifiziert worden sein
• Körpergewicht > 30 kg
• Probanden mit chronischer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die unbehandelt sind, dürfen an der Studie teilnehmen. Darüber hinaus sind Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung (definiert als anhaltendes virologisches Ansprechen [SVR] 12 oder SVR 24) zugelassen, solange zwischen Abschluss der HCV-Therapie und Beginn der Studienmedikation 4 Wochen vergangen sind
• Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV) dürfen nur aufgenommen werden, wenn ihre Hepatitis vom Prüfarzt als klinisch stabil beurteilt wird
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL
• Thrombozytenzahl >= 75000/µL
• Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Albumin >= 2,8 g/dl
• International normalisierte Ration =< 1,6
• Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

Ausschlusskriterien:

• Portalveneninvasion am Hauptportalast (Vp4), Vena cava inferior oder kardiale Beteiligung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) basierend auf Bildgebung. Die Gefäßinvasion der Seitenäste der Pfortader ist für die Untersuchung geeignet
• Nachweis eines diffusen HCC (Tumorlast, die > 50 % der Leber einnimmt)
• Jeder Hinweis auf eine bekannte metastatische Erkrankung

• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der Radioembolisation

  • Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) = < 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von AstraZeneca/MedImmune und dem Prüfarzt vereinbart
• Vorherige Exposition gegenüber Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren oder Anti-CTLA4-Inhibitoren, einschließlich Durvalumab oder Tremelimumab
• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab und/oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Nachweis eines pulmonalen Lungenshunts von mehr als 10 % oder erwartete Lungendosis von > 30 Gy
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse (AEs) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Geschichte einer anderen primären Malignität außer

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung >= 5 Jahre vor der ersten Dosis der Studienbehandlung behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche

• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Aktive systemische Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst. Die Verwendung von Antibiotika zur Behandlung einer oberflächlichen Infektion oder Kontamination des Tumors gilt nicht als Beweis für eine Infektion
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroid- oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation)
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, was auch immer länger ist
• Weibliche Probanden, es sei denn, sie sind postmenopausal oder chirurgisch steril, keine Bereitschaft, während der Studie eine wirksame Verhütung nach Ermessen des Prüfarztes zu praktizieren. Die Rhythmusmethode darf nicht als alleinige Verhütungsmethode angewendet werden
• Männliche Probanden, keine Bereitschaft, während der Teilnahme an dieser Studie eine wirksame Verhütung (nach Ermessen des Prüfarztes) zu praktizieren, da die Auswirkungen der SIR-Spheres-Behandlung auf Spermien oder auf die Entwicklung eines ungeborenen Kindes unbekannt sind
• Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen oder zu unterzeichnen
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)