Durvalumab en Tremelimumab na radio-embolisatie voor de behandeling van inoperabele, lokaal gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel, lokaal gevorderd hepatocellulair carcinoom zoals gedefinieerd door de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) intermediate stadium of BCLC (C) gevorderd stadium zonder extra-hepatische ziekte (alleen met veneuze veneuze trombose in de zijtak)
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de Verenigde Staten [VS]) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
• Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn, of als ze seksueel actief zijn en een pre-menopauzale vrouwelijke partner hebben, moeten ze een aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken
• Zorg voor een Child-Pugh klasse A leverscore binnen 7 dagen na radio-embolisatie
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter), zoals uiteengezet in RECIST versie 1.1
• Patiënten hadden door hun respectievelijke artsen moeten worden geïdentificeerd als kandidaten voor radio-embolisatie
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Proefpersonen met een chronische infectie door het hepatitis C-virus (HCV) die onbehandeld zijn, mogen deelnemen aan de studie. Bovendien zijn proefpersonen met een succesvolle HCV-behandeling (gedefinieerd als aanhoudende virologische respons [SVR] 12 of SVR 24) toegestaan ​​zolang er 4 weken zijn verstreken tussen de voltooiing van de HCV-therapie en de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Proefpersonen met het hepatitis B-virus (HBV) mogen alleen worden ingeschreven als hun hepatitis door de onderzoeker klinisch stabiel wordt beoordeeld
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL
• Aantal bloedplaatjes >= 75000/uL
• Totaal bilirubine < 2,0 mg/dL. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
• Aspartaataminotransferase (AST/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT/serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Albumine >= 2,8 g/dL
• Internationaal genormaliseerd rantsoen =< 1,6
• Gemeten creatinineklaring (CL) > 40 ml/min of berekende creatinine CL > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

Uitsluitingscriteria:

• Poortaderinvasie bij de hoofdpoorttak (Vp4), inferieure vena cava of cardiale betrokkenheid van hepatocellulair carcinoom (HCC) op basis van beeldvorming. Vasculaire invasie van zijtakken van de poortader komt in aanmerking voor studie
• Bewijs van diffuus HCC (tumorbelasting beslaat> 50% van de lever)
• Elk bewijs van bekende metastatische ziekte

• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan radio-embolisatie

  • Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) =< 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de farmacokinetische (PK) eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de onderzoeker
• Eerdere blootstelling aan anti-PD-1/PD-L1-remmer of anti-CTLA4-remmer, inclusief durvalumab of tremelimumab
• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria
• Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
• Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab en/of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Bewijs van pulmonale longshunt van meer dan 10% of verwachte longdosis van > 30 Gy
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen (AE's) aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte >= 5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en met een laag potentieel risico op herhaling
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens de studiebehandeling en tot 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Actieve systemische infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk. Het gebruik van antibiotica voor de behandeling van oppervlakkige infectie of besmetting van een tumor wordt op zichzelf niet beschouwd als een bewijs van infectie
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïde- of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie [CT]-scan)
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie, welke langer is
• Vrouwelijke proefpersonen, tenzij postmenopauzaal of chirurgisch steriel, onwil om effectieve anticonceptie toe te passen, naar goeddunken van de onderzoeker tijdens het onderzoek. De ritmemethode mag niet als enige anticonceptiemethode worden gebruikt
• Mannelijke proefpersonen, onwil om effectieve anticonceptie toe te passen (naar goeddunken van de onderzoeker) tijdens deelname aan dit onderzoek, omdat de effecten van de SIR-Spheres-behandeling op sperma of op de ontwikkeling van een ongeboren kind onbekend zijn
• Onvermogen of onwil om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen of te ondertekenen
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)