Durvalumab y Tremelimumab después de la radioembolización para el tratamiento del cáncer de hígado localmente avanzado irresecable

Criterios de inclusión:

• Pacientes con carcinoma hepatocelular localmente avanzado no resecable confirmado histológica o citológicamente según la definición de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) en estadio intermedio o BCLC (C) en estadio avanzado sin enfermedad extrahepática (solo con trombosis de la vena porta de rama)
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los Estados Unidos [EE. UU.]) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-1
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente, o si son sexualmente activos y tienen una pareja femenina premenopáusica, entonces deben usar una forma aceptable de anticoncepción.
• Tener una puntuación hepática Child-Pugh clase A dentro de los 7 días posteriores a la radioembolización
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como se describe en RECIST versión 1.1
• Los pacientes deberían haber sido identificados por sus respectivos médicos como candidatos para la radioembolización.
• Peso corporal > 30 kg
• Los sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) que no reciben tratamiento pueden participar en el estudio. Además, los sujetos con un tratamiento exitoso contra el VHC (definido como respuesta virológica sostenida [SVR] 12 o SVR 24) pueden pasar siempre que hayan pasado 4 semanas entre la finalización de la terapia contra el VHC y el inicio del fármaco del estudio.
• Los sujetos con el virus de la hepatitis B (VHB) solo pueden inscribirse si el investigador considera que su hepatitis es clínicamente estable
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Recuento de plaquetas >= 75000/uL
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL. Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT/glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
• Albúmina >= 2,8 g/dL
• Ración normalizada internacional =< 1.6
• Depuración de creatinina medida (CL) > 40 ml/min o CL de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina

Criterio de exclusión:

• Invasión de la vena porta en la rama porta principal (Vp4), vena cava inferior o afectación cardíaca por carcinoma hepatocelular (HCC) según las imágenes. La invasión vascular a las ramas laterales de la vena porta es elegible para el estudio
• Evidencia de CHC difuso (carga tumoral que ocupa > 50 % del hígado)
• Cualquier evidencia de enfermedad metastásica conocida.

• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días previos a la radioembolización

  • Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) = < 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas (PK) de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador.
• Exposición previa al inhibidor anti-PD-1/PD-L1 o inhibidor anti-CTLA4, incluidos durvalumab o tremelimumab
• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab y/o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Historia del trasplante alogénico de órganos
• Evidencia de derivación pulmonar pulmonar superior al 10% o dosis pulmonar esperada de > 30 Gy
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Infección sistémica activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local). El uso de antibióticos para tratar la infección superficial o la contaminación del tumor no se considerará, por sí mismo, evidencia de infección.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas de esteroides o esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes de sexo masculino o femenino que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, el que sea más largo
• Mujeres, a menos que sean posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, que no estén dispuestas a practicar métodos anticonceptivos efectivos, según el criterio del investigador durante el estudio. El método del ritmo no debe utilizarse como único método anticonceptivo.
• Sujetos masculinos, falta de voluntad para practicar métodos anticonceptivos efectivos (según el criterio del investigador) mientras participan en este estudio, porque se desconocen los efectos del tratamiento SIR-Spheres en el esperma o en el desarrollo de un feto
• Incapacidad o falta de voluntad para comprender o firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)