Durvalumabe e Tremelimumabe após radioembolização para tratamento de câncer hepático localmente avançado e irressecável

Critério de inclusão:

• Pacientes com carcinoma hepatocelular localmente avançado irressecável, confirmado histologicamente ou citologicamente, conforme definido pela Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (B) estágio intermediário ou BCLC (C) estágio avançado sem doença extra-hepática (somente com trombose de ramo da veia porta)
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Health Insurance Portability and Accountability Act nos Estados Unidos [EUA]) obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-1
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• Pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou, se forem sexualmente ativos e tiverem uma parceira na pré-menopausa, devem usar uma forma aceitável de contracepção
• Ter uma pontuação hepática classe A de Child-Pugh dentro de 7 dias após a radioembolização
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado), conforme descrito no RECIST versão 1.1
• Os pacientes devem ter sido identificados por seus respectivos médicos como candidatos à radioembolização
• Peso corporal > 30 kg
• Indivíduos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) que não são tratados são permitidos no estudo. Além disso, indivíduos com tratamento de HCV bem-sucedido (definido como resposta virológica sustentada [SVR] 12 ou SVR 24) são permitidos desde que 4 semanas tenham se passado entre a conclusão da terapia de HCV e o início do medicamento em estudo
• Indivíduos com vírus da hepatite B (HBV) só podem ser inscritos se sua hepatite for considerada clinicamente estável pelo investigador
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL
• Contagem de plaquetas >= 75.000/uL
• Bilirrubina total < 2,0 mg/dL. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico
• Aspartato aminotransferase (AST/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT/transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 5 x limite superior do normal (LSN)
• Albumina >= 2,8 g/dL
• Ração normalizada internacional =< 1,6
• Depuração de creatinina medida (CL) > 40 mL/min ou CL de creatinina calculada > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

Critério de exclusão:

• Invasão da veia porta no ramo portal principal (Vp4), veia cava inferior ou envolvimento cardíaco do carcinoma hepatocelular (CHC) com base na imagem. Invasão vascular para ramos laterais da veia porta são elegíveis para estudo
• Evidência de CHC difuso (carga tumoral ocupando > 50% do fígado)
• Qualquer evidência de doença metastática conhecida

• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da radioembolização

  • Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) = < 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas (PK) de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca/MedImmune e o investigador
• Exposição prévia ao inibidor anti-PD-1/PD-L1 ou inibidor anti-CTLA4, incluindo durvalumabe ou tremelimumabe
• Qualquer toxicidade não resolvida National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
• Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe e/ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Histórico de transplante alogênico de órgãos
• Evidência de shunt pulmonar pulmonar maior que 10% ou dose pulmonar esperada > 30 Gy
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de imunodeficiência primária ativa

• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Observação: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Infecção sistêmica ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local. O uso de antibióticos para tratar infecção superficial ou contaminação de tumor não deve, por si só, ser considerado evidência de infecção
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Injeções intranasais, inalatórias, de esteróides tópicos ou de esteróides locais (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for mais longo
• Indivíduos do sexo feminino, a menos que estejam na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, sem vontade de praticar contracepção eficaz, conforme critério do investigador durante o estudo. O método do ritmo não deve ser usado como único método contraceptivo
• Indivíduos do sexo masculino, relutância em praticar contracepção eficaz (a critério do investigador) durante a participação neste estudo, porque os efeitos do tratamento SIR-Spheres no esperma ou no desenvolvimento de um feto são desconhecidos
• Incapacidade ou falta de vontade de entender ou assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)